革兰阴性杆菌的耐药机制（SIFIC官微10.27已推送）

米奇朋克

革兰阴性杆菌的耐药机制

检索：陈文森  翻译：冯诚怿  校稿：杨乐

编者按

      如何面对革兰阴性杆菌耐药负担的挑战已成为ICU医生们的日常。事实上，ICU45%–70%的呼吸机相关性肺炎、20%–30% 的导管相关血流感染以及常见的其他ICU获得性脓毒症如手术部位或泌尿道感染所造成的均与耐药革兰阴性杆菌有关。故抗菌药物的合理使用在延缓耐药发展、改善患者预后方面至关重要。本文探讨了几种常见的革兰阴性杆菌的耐药机制，旨在为解决这一全球性的难题提供参考。

摘要

       革兰阴性杆菌多药耐药负担已成为ICU患者抗菌治疗管理的日常问题。肠杆菌科细菌对第三代头孢菌素耐药率急剧增加的主要原因与质粒型产超广谱β-内酰胺酶（ESBL），尤其属于CTX-M型族群的革兰阴性杆菌传播有关。β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂对于严重感染目前的疗效要归咎于产ESBL肠杆菌科细菌在危重患者身上造成感染的严重程度未进行充分评估，基于此，碳青霉烯类抗菌药物仍是首选。

       然而，在过去十年中产碳青霉烯酶菌株已在全球范围内出现。Vim和NDM型金属β-内酰胺酶，OXA-48和KPC作为最成功的酶可能在不久的将来威胁碳青霉烯类抗生素的疗效。ESBL和碳青霉烯类编码质粒频繁地对其他抗菌药物完全耐受，包括氨基糖苷类（氨基糖苷类修饰酶和16S rRNA甲基化酶）、氟喹诺酮类（Qnr，AAC（6′）-Ib-cr或外排泵），是促使多药耐药在肠杆菌科细菌中传播的一个重要特征。

对于非发酵的革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌，其序列染色体只要畸变一次多药耐药就可能会出现，因为这会导致内源性β内酰胺酶过度产生、外排泵过度表达、靶向基因被修改和细胞膜的通透性改变。铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌也有获得可动遗传因子的能力，这种因子能编码耐药基因，包括对碳青霉烯类抗生素。目前对碳青霉烯类抗生素耐药的革兰阴性杆菌导致的ICU获得性感染的治疗选择显得捉襟见肘。

       目前的文献报道强调由于高剂量的多粘菌素类抗生素的使用导致环境中多粘菌素耐药性的传播，这已引起了ICU医生们的普遍关注。

表格 1医院获得性感染的革兰阴性杆菌的耐药率

研究/监测网络	国际医院感染控制协会	SENTRY	ANSRPRG	EARS-NET
地理区域	国际（36个国家）	国际（欧洲/美国）	国际（亚洲）	国际（欧洲）
研究年份	2004-2009	2009-2011	2008-2009	2013
设置	重症监护病房	重症监护病房	重症监护病房/非重症监护病房	重症监护病房/非重症监护病房
医院获得性感染的类型	导管相关感染和呼吸机相关性肺炎	所有（合并）	肺炎	血流感染
细菌种类/抗菌药物
大肠杆菌
氟喹诺酮类	53%	30%	-	11-52%
3GC	67%	13%	-	5-40%
碳青霉烯类	4%	<1%	-	0-3%
肺炎克雷伯菌
氟喹诺酮类	-	17%	31%	0-70%
3GC	72%	19%	43%	0-70%
碳青霉烯类	7%	4%	2%	0-59%
铜绿假单胞菌
氟喹诺酮类	45%	30%	30%	0-53%
氨基糖苷类	28%	17%a	-	0-51%
哌拉西林/他唑巴坦	39%	32%	37%	0-55%
头孢他啶	-	27%	35%	0-44%
碳青霉烯类	45%	30%b	30%	3-60%
鲍曼不动杆菌
头孢他啶	-	63%	-	-
碳青霉烯类	63%	57%b	67%	0-90%

ICU：重症监护病房： 3GC ：第三代头孢菌素；a 代表药物：庆大霉素；b 代表药物：美罗培南

表格 2 肠杆菌科细菌和非发酵革兰阴性杆菌耐药机制: ICU抗生素治疗管理的10个关键点。

1.羧基和脲基青霉素 在治疗野生诱导型产AmpC酶的肠杆菌科细菌时应优先于3GC(尤其是肠杆科菌属)。

2.头孢吡肟的使用在高产AmpC酶肠杆菌科菌属所导致的感染中可以考虑作为一个保留选项。

3.碳青霉烯类抗生素是产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌严重感染一线选择。

4.BLBLI的功效在产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌感染危重患者身上并未进行充分的调查： 哌拉西林/他唑巴坦或许   可以作为一个针对低MIC(≤2 mg/L)菌株的碳青霉烯类抗生素的备用方案 , 通过优化管理 (高剂量，延长或持续输液，治疗   药物监测) 和控制感染来源来实施。

5.亚胺培南的耐药率在铜绿假单胞菌的治疗中处于一个相当高的水平，而亚胺培南仅仅是当其他β-内酰胺类无效时才使用的。

6.当产碳青霉烯酶革兰阴性杆菌在ICU有流行趋势时，多粘菌素的经验用药是可以考虑的。

7.针对产碳青霉烯酶革兰阴性杆菌使用多粘菌素后，其耐药性可能会出现。

8.抗生素联合治疗是否可以防止非发酵革兰阴性杆菌耐药性的出现未得到证实。

9.尽管有很强的理性, 降阶梯治疗的生态效益仍需进行充分的前瞻性研究才能确定。

10.在ICU有多药耐药革兰阴性杆菌流行趋势时，必须进行长期的SOD/SDD生态影响的评估。

3GC 第三代头孢菌素；ESBL-PE：产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌； BLBLI ：β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂；MIC：最小抑菌浓度； ICU：重症监护病房；GNB：革兰阴性杆菌： SOD/SDD：选择性口腔脱污染/选择性消化道脱污染。

表3 不同抗菌剂对肠杆菌科细菌, 铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌感染的危重患者的治疗 : MIC 突破点 （欧洲药敏试验委员会, 2015年指南)）和一线每日用量。

抗菌剂	敏感菌MIC 突破点 (mg/L)			日常剂量（静脉内)
	肠杆菌科细菌	铜绿假单胞菌	鲍曼不动杆菌
哌拉西林	≤8	≤16	ND	4 g/6 h
哌拉西林/他唑巴坦	≤8	≤16	ND	4 g-500 mg/6 h
氨曲南	≤1	≤1	IR	2 g/6-8 h
头孢他啶	≤1	≤8	ND	2 g/6-8 h
头孢吡肟	≤1	≤8	ND	1-2 g/8 h
厄他培南	≤0.5	IR	IR	2 gr/24 h
美罗培南	≤2	≤2	≤ 2	1-2 g/8 h
亚胺培南	≤2	≤4	≤ 2	1 g/6-8 h
庆大霉素	≤2	≤4	≤ 4	6-8 mg/kg/24 h
妥布霉素	≤2	≤4	≤ 4	6-8 mg/kg/24 h
阿米卡星	≤8	≤8	≤8	25-30 mg/kg/24 h
环丙沙星	≤0.5	≤0.5	≤ 1	400 mg/8 h
多粘菌素	≤2	≤4	≤2	4.5 MU/12 h 在给予9MU的负荷剂量后
替加环素	≤1	IR	ND	50 mg/12 h在给予 100 mg的负荷剂量后
磷霉素	≤32	ND	ND	ND

MIC：最小抑菌浓度：ND：未定义：IR：天然耐药；LD：负荷剂量：VAP：呼吸机相关性肺炎

表格 4 铜绿假单胞菌获得耐药性的主要机制

机制	遗传事件	抗菌药物
高水平表达的AmpC酶	染色体突变	青霉素类 （有或没有β-内酰胺酶抑制剂）, 头孢菌素类，氨曲南
其他β-内酰胺酶
青霉素酶a	MGE 采集	青霉素类
超广谱β-内酰胺酶b		青霉素类，头孢菌素类，氨曲南
金属β-内酰胺酶c (碳青霉烯类)		青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类
缺少OprrD基因 (抗渗透性)	染色体突变	亚胺培南
主动外排泵
MexAB-OprM	染色体突变	替卡西林，头孢菌素类，氨曲南，美罗培南，氟喹诺酮类
MexXY-OprM		头孢吡肟（士青霉素），氨基糖苷类，氟喹诺酮类
MexEF-OprN		美罗培南，氟喹诺酮类
MexCD-OprJ		头孢吡肟，氨曲南（+ / -青霉素类，氟喹诺酮类药物）
氨基糖苷类修饰酶d	MGE 采集	氨基糖苷类
16S rRNA甲基化酶	MGE 采集	氨基糖苷类
拓扑异构酶的修改	染色体突变	氟喹诺酮类
脂质（脂多糖）修饰	染色体突变	多粘菌素类

MGE 可移动遗传元件（质粒或转座子）

最常见的酶的类型: a PSE and OXA; bPER, SHV, GES and OXA; cVIM and IMP (SIM, GIM and SPM类型较少见); dAAC(3)-I, AAC(3)-II, AAC(6′)-I,AAC(6′)-II and ANT(2′)-I

表格 5 鲍曼不动杆菌获得耐药性的主要机制

机制	遗传事件	抗菌药物
高水平表达的AmpC酶	染色体突变	青霉素类（有或无β-内酰胺酶抑制剂）, 3GC
高水平表达的β-内酰胺酶基因	染色体突变（在 bla OXA‑51上游插入 ISAba1）	碳青霉烯类
其他β-内酰胺酶
超广谱β-内酰胺酶	MGE采集	青霉素类, 3GC
金属β-内酰胺酶b (碳青霉烯类)		青霉素类, 3GC, 碳青霉烯类
苯唑西林酶型碳青霉烯3		青霉素类，碳青霉烯类
膜孔蛋白功能的缺失 (抗渗透性)	染色体突变	变量
青霉素结合蛋白活性外排泵	染色体突变	变量
AdeABC	染色体突变	β-内酰胺类抗生素 （可变）,氨基糖苷类抗生素，氟喹诺酮类药物，替加环素
AdeM		氨基糖苷类，氟喹诺酮类
AdelJK		替加环素
氨基糖苷类修饰酶d	MGE 采集	氨基糖苷类
16S rRNA甲基化酶	MGE 采集	氨基糖苷类
拓扑异构酶的修改	染色体突变	氟喹诺酮类
脂质（脂多糖）修饰	染色体突变	多粘菌素类

MGE 可移动遗传元件（质粒或转座子）, 3GC 第三代头孢菌素.

最常见的酶的类型: a PER, VEB and GES (TEM, SHV and CTX-M are rare in A. baumannii); bVIM, SIM, IMP and NDM; cOXA-23-, OXA-40-, OXA-58-, OXA-143 and OXA-235-like; dAAC(3), AAC(6′) and APH(3′).

文献出处：Ruppé et al. Ann. Intensive Care (2015) 5:21

明玥

耐药的革兰阴性杆菌是临床的治疗难题，谢谢分享好文！

niexin760302

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风吹麦浪-Jade

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