有奖解惑：当我们遇到抗感染……（新增会诊案例，请参与讨论）

星火

抗菌药物临床合理应用专栏（中国医学论坛报）

    当我们遇到抗感染……

    在临床工作中，抗感染治疗几乎无处不在。从本期开始，我们将陆续刊登来自临床一线的有关抗感染治疗的问答，以期与更多临床医师共同探讨一些普遍存在的问题，欢迎读者参与。

    问题1：血培养提示凝固酶阴性葡萄球菌阳性，如何判断其临床意义？

    答：面对这样的血培养结果，首先应先区分究竟是真正血流感染还是污染。有研究者提出，重复2次血培养能更有效区分菌血症和假性菌血症；2次血培养提示凝固酶阴性葡萄球菌，或1次血培养阳性，但出现临床症状包括白细胞总数、体温或血压异常，均可视为有临床意义。

    当符合以下全部条件时考虑标本污染：① 仅从单一血培养标本中获此菌；② 患者并无血管内留置导管或其他置入装置；③ 原有感染类型并不像该菌所引起。

   

    问题2：当血培养提示白念珠菌生长，一定需要治疗吗？

    答：大量资料显示，普通血培养中白念珠菌生长时，90%以上属血流感染。因此，只要血培养白念珠菌阳性，就应予以治疗。治疗可选用两性霉素B或氟康唑，必要时亦可选用卡泊芬净、氟胞嘧啶等药物。

   

    问题3：如何判断导管内相关性血流感染？

    答：诊断导管相关性血流感染的依据除临床表现外，还应有：① 导管插入部位感染征象；② 缺乏其他引起血流感染的原发病灶；③ 至少2次血培养为同一细菌，细菌培养应在标本接种后24~48小时内生长；④ 导管（血管内段）半定量细菌培养≥15 CFU/ml或全定量细菌培养≥100 CFU/ml；⑤ 拔除导管后热退。

   

    问题4：细菌生物膜引起的感染有什么特征？如何防治？

    答：生物膜相关感染的典型表现是，经过数次抗菌治疗后，症状仍反复出现，最终大多要依靠外科手术方法切开引流或更换置入的医疗器械。其防治措施有以下几点。

    第一， 在任何侵袭性诊疗措施中严格进行无菌操作，防止病原入侵。第二， 在生物膜开始形成的72小时内，由于生物膜尚未形成稳态，抗菌药物尚可渗入感染部位，治疗可以奏效。大环内酯类抗生素（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等）以及磷霉素、利福平等易穿透细菌生物膜，两性霉素B脂质体具有脂溶性，能穿透白念珠菌等真菌形成的生物膜。第三，对于可能形成生物膜的细菌感染治疗往往需要联合用药，包括体外药敏对细菌呈现敏感的抗菌药联合前述易透入生物膜的药物。第四，对于内科长期治疗无效或症状反复的病例，必须更换置入的医疗器械或行外科手术介入治疗。

星火

如何合理应用抗菌药物:总论
复旦大学附属华山医院抗生素研究所     汪复
抗菌药物临床应用的基本原则

     医师在给患者使用抗菌药时,首先须证明患者确实存在感染,所以尽早确立感染性疾病的病原诊断尤为重要。开始用药前医师先采用相关标本分离病原菌,并进行药敏试验。危重感染患者在标本送验后立即接受经验治疗。

     患者的感染原经确定后,医师要根据药物的抗菌谱、药代动力学特点、适应证、不良反应等结合药源、价格因素,给患者选用抗菌药物。

     医师还须按照患者(如新生儿、老年、妊娠妇女、哺乳妇女、肝、肾功能减退者等)的生理、病理状态合理用药。对于抗菌药的预防用药、局部用药、联合用药情况,医师要严加控制,如果患者出现病毒性上呼吸道感染、发热原因未查明等情况,应禁用抗菌药。

     医师在给患者处方抗菌药时,还须制定适当的给药方案、剂量和疗程,并采用综合性治疗措施。



合理应用抗菌药是提高疗效、减少病原菌耐药的基础

    抗菌药物的投药法

     医师应根据病原菌种类、感染部位、感染严重程度、患者机体情况等制订给药方案,包括抗菌药的品种选择、剂量、给药次数、给药途径、疗程等。

     品种选择

     医师根据病原菌种类及细菌药敏结果(或当地细菌耐药性监测结果),结合感染病情

    选用抗菌药。

     剂量

     医师须按各种抗菌药的常用治疗剂量范围用药。治疗重症感染(如败血症、感染性心内膜炎等)和抗菌药不易到达部位(如中枢神经系统)的感染,剂量宜较大(用最大治疗剂量);治疗单纯性下尿路感染时,由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度,则可用较小剂量(用最小治疗剂量)。

     给药间隔时间

     医师在给患者使用氨基糖苷类、氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药时,给药间隔时间可以较长,每日给药次数可较少(1~2次)。而对于β内酰胺类、大环内酯类等时间依赖性抗菌药而言,给药间隔时间宜较短,需一日多次给药。

     给药途径

     口服给药:轻、中度感染患者,应采用口服吸收完全、生物利用度高(60%~90%)的药物,常用药如多西环素、米诺环素、氯霉素、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、氟康唑、左氧氟沙星等。

     肌注给药:肌注给药适用于中等感染患者。医师在临床实践中应注意某些药物局部刺激性较强,并可在局部形成硬结影响药物吸收。四环素盐酸盐、红霉素乳糖酸盐、万古霉素、两性霉素B等均不宜肌注。

     静脉推注或滴注:严重感染者宜静脉给药。

     疗程

     急性感染患者在接受抗菌药治疗时,通常宜用至体温正常、症状消退后3~4天;感染性心内膜炎患者须用杀菌剂治疗4~6周或更长;伤寒患者在热退后继续用药7~10天;布鲁菌病患者需要治疗6周以上,有的患者须用多个疗程;溶血性链球菌性咽炎或扁桃体炎患者用青霉素治疗,疗程不宜少于10天,以防止或减少风湿热发生;流脑、流感杆菌脑膜炎患者的疗程为1周;李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎患者的疗程为2~3周;肺炎链球菌肺炎患者用药至热退后3~5天;革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎患者的疗程为3~4周;军团菌、支原体、衣原体肺炎患者的疗程为2~3周;单纯性膀胱炎患者的疗程为3~5天;急性肾盂肾炎患者的疗程为2周,反复发作上尿路感染者可延长至4~6周;急性前列腺炎患者的疗程为10天,慢性感染者治疗1~3个月。

   

    抗菌药物临床联合应用原则

     两种抗菌药物联合应用后可能出现以下四种结果,可用数字表示如下:

     协同作用:1+1>2,即两种药物联合应用后的抗菌作用优于两者之和;相加作用:1+1=2,即两种药物联合后的抗菌作用为两者之和;无关作用:1+1=1,即两种药物联合后的抗菌作用与其中的一种相同;拮抗作用:1+1<1,即两种药物联合后的抗菌作用小于其中任何一种药。联合用药的目的是获得协同作用或相加作用,避免无关作用或拮抗作用。

     联合用药的条件

     为使抗菌药物联合应用后在体内达到协同作用,采用的药物应具备下列条件:①抗菌谱应尽可能广,这对病原菌未查明的严重感染尤为重要。②联合应用的两药中,至少一种对病原菌具良好活性,另一种也不宜为病原菌对其高度耐药的药物。③病原菌对两药无交叉耐药性,联合药敏试验呈协同或相加作用。④两药具有相似的药代动力学特性,用药后两者的体内过程同步进行,以利于发挥协同作用。

     联合用药的适应证

     ①病原未查明的严重感染;②单一抗菌药物不能控制的严重感染;③单一抗菌药物不能有效控制的混合感染;④须长期用药,细菌可能产生耐药的感染,如结核病;⑤联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少,如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗时抗真菌活性加强,使两性霉素B的剂量可相应减少,并使毒性反应减轻,有利于顺利完成疗程。

   

    合理应用抗菌药是提高疗效、减少病原菌耐药的基础

   

    ■ 名词链接

     “抗生素”这一名词原指“在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物”。以后用化学方法合成的仿制品(如氯霉素),具抗肿瘤(如丝裂霉素)、抗寄生虫(如伊维菌素)等作用的微生物产物,以及抗生素的半合成衍生物等也统称为抗生素。

     “抗菌药”则除抗生素以外,还包括具抗菌作用而非微生物产物的全合成药物,如磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝基咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。因此抗菌药包含的范围显然较抗生素为广。

星火

接上：谢谢《中国医学论坛报》和汪复教授！！http://www.cmt.com.cn/article/090226/a090226a0602.htm
抗菌药物在内科及儿科中的预防性应用

     临床应用抗菌药常存在以下情况:用抗菌药预防所有细菌感染；给免疫缺陷患者预防性应用抗菌药；给普通感冒等病毒感染伴发热者使用抗菌药退热等。在内科和儿科中如此预防性使用抗菌药物是否合适？应该如何正确应用抗菌药？哪些患者适合预防性接受抗菌药物？这是本期讨论的话题。

   

    预防性用药的原则

     (1) 用抗菌药预防一种或两种特定病原菌感染可能有效。

     (2) 患者在一段时间内用抗菌药预防感染可能有效，长期用药预防感染常不能达到目的。

     (3) 原发疾病可以治愈或缓解的患者接受预防用药可能有效；原发疾病不能治愈或缓解者，或免疫缺陷者，应尽量不接受或少接受预防用药。

     (4) 普通感冒、麻疹、水痘、脊髓灰质炎等病毒性疾病伴有发热的患者，各种原因的昏迷、休克、心力衰竭或应用免疫抑制剂患者，接受预防用药既缺乏用药指征，也无效果，反易导致耐药菌感染。某些细菌和病毒感染的预防用药方案，须经临床试验证实有效后，医师方可参阅有关指南实施。

   

    预防性用药可能使下列患者获益

     感病毒流行时对其易感的老年人和婴幼儿；器官移植受者，可接受拉米夫定预防乙肝病毒感染；接触含HIV的血液或体液者（除外接触含HIV尿液者）；预防风心病儿童、罹患风湿热或链球菌咽峡炎儿童和成人患者的风湿热复发；流脑流行期在部队、托儿所、学校中与患者密切接触者以及家庭儿童；与开放结核病患者密切接触的儿童，结核菌素试验新近阳转者；新生儿接受抗菌药预防淋菌性结膜炎或衣原体眼炎；流感杆菌脑膜炎患者家中幼儿或与患者有密切接触者；CD4＜200/mm3的艾滋病患者，使用抗菌药预防卡氏肺孢子虫肺炎；与霍乱患者密切接触者；与百日咳患者密切接触者（＜7岁）；可能感染B组溶血性链球菌的新生儿。

[ 本帖最后由 zhangfh 于 2009-4-16 21:47 编辑 ]

星火

https://bbs.sific.com.cn/viewthre ... &extra=page%3D1
肖永红教授的访谈，也说明了很重要的问题。。。

星火

药敏不管用时抗菌素的针对性治疗
   
有时敏感试验涵盖的抗菌药物不够全面，甚至有些实验室不能提供可靠的药敏试验结果，则可根据现有的参考资料，选择适当抗生素进行治疗。总结如下：

1. 耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA和MRCNS）对所有青霉素类和头孢菌素类抗生素都耐药，即使化验报告敏感，也不主张使用，宜直接使用万古霉素。肠球菌对头孢菌素不敏感（头孢硫咪除外），选药时应避免。可用氨苄西林或青霉素。万古霉素最有效，但也有4%～5%的耐药率。

2.在克雷伯肺炎杆菌和大肠杆菌（还有其他细菌）中，部分菌株能产生超广谱b-内酰胺酶（ESBL），对某些三代头孢以及氨曲南耐药，克拉维酸、他唑巴坦等b-内酰胺酶抑制剂可以提高细菌对抗生素的敏感性。也可以选头霉素类抗生素如头孢西丁、头孢美他醇等。因此，当发现克雷伯肺炎杆菌和大肠杆菌等对三代头孢耐药，应想到ESBL，避免再使用或轮换使用三代头孢，可以用添加b-内酰胺酶抑制剂的混合制剂，如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等，或用氨基糖苷类（阿米卡星、妥布霉素）。对克雷伯菌可用环丙沙星等氟喹诺酮类，但对大肠杆菌则不宜使用，因为在我国其耐药性已高达50%～60%。头孢西丁对部分病例有效，但可能诱导产生更多的b-内酰胺酶以及引起细菌膜孔变化而对其他抗生素发生耐药，因此临床上使用并不普遍。一般的原则是，发现产ESBL的高耐药细菌，可用添加b-内酰胺酶抑制剂的b-内酰胺类、氨基糖苷类，对肺炎克雷伯菌还可用氟喹诺酮类；重症感染，宜用亚胺培南或美洛培南。

3.能产Amp C酶的菌株耐药性更强，多见于肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌等，其特征是对三代头孢全部耐药，同时对头霉素类耐药，添加b-内酰胺酶抑制剂也无效。对此类细菌，应避免使用三代头孢（即使体外试验不耐药）、广谱青霉素、氨曲南和头霉素类，也不用添加b-内酰胺酶的混合制剂。最有效的是亚胺培南、美洛培南和四代头孢（头孢吡肟）；也可使用阿米卡星、环丙沙星，但疗效不很可靠。

4.嗜麦芽窄食单胞菌虽然少见，但有增多趋势，已占到外科感染病原菌的2%～3%。它多见于ICU中的严重感染病人，由于其外膜的低通透性（只相当于大肠杆菌的1%～8%）以及产生包括含锌b-内酰胺酶等多种酶，耐药性极强，尤其对碳青霉烯类抗生素耐药。可选用的抗菌药有氟喹诺酮类、复方新诺明、四环素类（多西、米诺），但效果也不稳定。近年发现替卡西林/克拉维酸有较好疗效，细菌敏感率可达72.5%～91%，但其确切的价值尚需更大量的临床观察才能判定。

需要强调的是，在进行抗生素针对性治疗时，决不能简单地按照细菌培养和药敏报告结果对号入座，而要根据病情和病人的特点，对照实验室报告，进行综合分析，抓住重点，选定用药方案。对培养出来的多种细菌，无需也不可能一一顾及。例如从消化道穿孔继发腹膜炎病例培养出肠球菌，并不能说明它是病因菌。只有当主要针对G-杆菌的抗生素治疗效果不佳而且多次培养出肠球菌时，才需要对它进行针对性治疗。咽拭子或尿中、痰中、粪便中发现真菌，只是为诊断提供线索，而不是真菌感染的确证，若临床上并无真菌感染的怀疑，不必使用抗真菌药。


该文转自临床药师论坛，谢谢作者！

胡杨

5# zhangfh
很系统的抗菌药物合理使用资料，需要慢慢琢磨，仔细研读。

星火

医院耐药细菌感染与临床抗生素的合理应用
细菌耐药性的发生是细菌适应环境改变的一种生存方式，虽然抗生素并不引起耐药性，但是抗生素的不合理使用会加剧这一过程。细菌所处的环境中存在抗生素时，将对细菌产生一种选择性的压力，只有那些产生耐药性基因的细菌能够生存。抗菌药物使用得越多，这种压力也就越大。因此监测了解常见细菌，特别是医院感染常见细菌的耐药情况，制定合理使用抗生素的原则，规范临床抗感染治疗，延缓细菌耐药性的发生以延长抗生素的使用寿命，已成为保护人类健康资源的当务之急。
　　20世纪40年代中期青霉素的应用，在开创抗感染治疗新纪元的同时，也出现了细菌对抗生素的耐药。其后随着新型抗菌药物的不断问世以及在全球范围内的大量广泛应用，细菌对抗生素的耐药性日益突出，至80年代末已发展为严重的公共卫生问题。院外感染中细菌的耐药突变发生率一直呈上升趋势，而院内感染几乎均由耐药菌导致，且常为多重耐药株感染。细菌对一种新抗菌药物产生耐药性需要的时间越来越短，人类发现和生产一个新抗生素的速度远远落后于细菌对其产生耐药性的速度，目前几乎用于临床的所有抗生素都有其相应的耐药菌谱，尤其是耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素金葡菌、肠球菌和多重耐药结核菌的出现，给临床治疗带来了极大的困难。

一、常见的医院细菌感染及其病原体
　　医院感染的定义：根据2001年1月3日颁布的《医院感染诊断标准（试行）》，医院感染是指住院病人在医院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染；但不包括入院前已开始或入院时已存在的感染。医院工作人员在医院内获得的感染也属医院感染。医院感染主要的病原体是细菌，在不同的地区和医院里，医院内感染的常见致病菌差异很大。不同的感染部位，常见的致病菌也有差异。1997～1998年欧洲14国家24个教学医院从血液、院内肺炎、皮肤软组织和泌尿道感染中共分离得到15,704株细菌，发现超过95%的感染是由15个种属的细菌导致，其中葡萄球菌和大肠杆菌属的比例超过50% 。院内感染肺炎中，由这两种菌属导致的比例超过30% ；血液和泌尿道感染中，大肠杆菌所占比例分别达20.8% 和49.3% ，占第一位；而在院内肺部和皮肤感染中，葡萄球菌属占第一位，所占比例分别达21.5% 和37.4% （表1）。


　　国内1999年北京协和医院从ICU分离到的细菌中，革兰氏阴性杆菌占58%，革兰氏阳性球菌占32%，念珠菌占10%（表2），阴性杆菌中不动杆菌的检出率增高；革兰氏阳性球菌中金黄色葡萄球菌占28% ，表皮葡萄球菌占34% ，粪肠球菌占23% ，屎肠球菌6%（表3） 。因此，引起医院内感染的致病菌主要是革兰阴性杆菌，以铜绿假单胞菌、克雷伯菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌和沙雷氏菌常见，部分感染由金黄色葡萄球菌和肠球菌等某些革兰阳性球菌导致。近年来嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌等革兰阴性细菌和厌氧菌如难辩梭状芽胞杆菌的分离率显著增加，这些细菌常常对多种抗生素耐药，耐药株的分离率按高低顺序依次为ICU→普通临床科室→门诊。
　　细菌所致的医院感染中，以肺部感染、尿路感染、术后伤口感染最为常见。其中肺部感染在我国最多见，国外仅次于尿路感染，约占23.3% ～ 42% ，50% 以上病原菌为革兰阴性菌，病死率达35% ，常见致病菌有克雷伯菌、金葡萄、铜绿假单孢菌和大肠杆菌。尿路感染的发生率仅次于肺部感染，致病菌以大肠杆菌为主，其次为铜绿假单孢菌、克雷伯菌、金葡、变形杆菌，病死率13% ～ 30% 。术后伤口感染的主要致病菌是肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单孢菌和肠杆菌，发生率13% ～ 18% （表4）。

二、医院感染病原体耐药性与抗生素的应用

　　无可否认，正是抗生素的使用使许多感染性疾病得到有效的预防、控制和治疗，但抗生素的使用也给院内感染带来突出的问题，即细菌的耐药性和感染细菌谱的变迁。在美国，医院获得性感染的年死亡病例就达40，000，几乎全部由耐药细菌所致。研究证明，抗生素在医院内的大量应用或滥用是导致细菌耐药株上升的主要诱因，一些重要的院内感染病原体VRE、MRSA和耐药的肺炎克雷伯菌、嗜麦芽寡养单胞菌和黄杆菌的流行就与头孢类抗生素的大量使用密切相关，尤其与近年来三代头孢菌素与万古霉素的滥用有关；而耐药绿脓杆菌感染的急剧增多则是亚胺培南大量应用的结果，临床常用于治疗绿脓杆菌感染的几种抗生素包括亚胺培南、哌拉西林、环丙沙星和头孢他定，其中亚胺培南是最易引起绿脓杆菌发生耐药的危险因素。
　　对目前临床用量最大的抗菌药物——β-内酰胺类抗生素而言，革兰阴性杆菌耐药性要是其产生β–内酰胺酶的结果。早期单纯的β-内酰胺酶仅能水解青霉素类抗生素，但自三代头孢菌素广泛应用于临床以来，细菌产生的β-内酰胺酶已发生了变异。超广谱β-内酰胺酶（ESBL）既可水解青霉素类药物，也能破坏头孢菌素类药物，特别是三代头孢菌素，革兰阴性杆菌中的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌是主要的产ESBL菌。资料显示大肠杆菌中产ESBL菌株约占25% ，肺炎克雷伯菌中约为57% ，对三代头孢菌素和氨曲南大多耐药。产生AmpC酶的革兰阴性菌主要是肠杆菌科细菌，特别是阴沟肠杆菌，一旦产生AmpC酶，对几乎所有三代头孢菌素均耐药。而产金属β-内酰胺酶的细菌，如嗜麦芽寡养单胞菌对碳青霉烯类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦均不敏感。


　　临床实践显示，限制抗生素的应用可以恢复细菌的敏感性。Louis等报道在美国克里夫兰退伍军人医院，耐头孢他啶的肺炎克雷伯杆菌的比率在最常使用头孢他啶的病房最高，从1993年第一季度的8% 上升到1994年第一季度的28% ，在改用哌拉西林、他唑巴坦后，耐头孢他啶的肺炎克雷伯杆菌于1994年第四季度降至10.2%； Seppala H等报道，1988-1993年间在芬兰当大环内酯类抗生素的用量增加3倍以上时，A族链球菌对红霉素的耐药率从5%升至19% ，而在接下来的几年中用量减少50%时，GAS耐药发生率也降至8.6% 。

　　在美国的一家教学医院中，当严格控制头孢类抗生素尤其是哌拉西林、他唑巴坦的使用三年后，VRE的感染从16%降至5% ，MRSA也从35%降至23% ；产超广谱β-内酰胺酶克雷伯菌在严格控制头孢类抗生素使用后，耐药菌株分离率和由其导致的院内感染均显著降低。因此加强对抗生素使用与细菌耐药性关系的认识，避免不必要的抗生素应用，尤其是避免针对呼吸道病毒性感染的抗生素使用，合理地选择所使用的抗生素种类对于控制细菌发生抗生素耐药性具有极其重要的意义，是值得每一个临床医生在医疗实践中重视并加以解决的问题。

三、合理应用抗生素治疗医院细菌感染

　　抗菌药物的选择及其合理使用是控制和治疗院内感染的关键和重要措施。在使用抗生素时，要考虑到患者的全身情况、疾病的程度、住院时间的长短、已用过的抗生素、细菌培养和药物敏感结果、目前本地区和本医院内细菌的耐药性和流行趋势。严格遵守合理使用抗生素的原则：即病毒性感染者不用，发热原因不明者若无明显感染的征象不用，尽量避免皮肤粘膜局部使用抗生素，联合使用必须有严格指征、细菌室定期通报细菌的耐药及流行情况、严格控制抗生素的预防使用。由于不同的地区和医院里，医院内感染的常见致病菌差异很大，只有定期监测本医院内感染细菌谱的情况，才能指导临床经验性选择抗生素。对任何一种感染要尽量找到病原菌，开始经验治疗前必须留取标本进行病原学检查或培养。根据不同的感染部位推测可能的致病菌，结合病情严重程度，选择不同的抗菌药物和给药途径进行初始治疗，待病原结果回报后再根据药敏结果来调整治疗方案。如对败血症，可采用β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素联合并经静脉给药。而中性粒细胞缺乏、免疫功能低下伴感染者要使用广谱、强效的抗菌药物，同时要给予支持治疗。

　　产生ESBL的细菌感染宜首选碳青霉烯类抗生素，也可选用头霉素（如头孢美唑，头孢西丁）治疗。值得注意的是，NCCLS制定了仅限于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠杆菌产ESBL株的判断标准，用此标准判定为产ESBL菌时，即便药敏试验显示敏感，也应认为这些细菌对广谱头孢菌素和单环类抗生素耐药。产生AmpC酶的革兰阴性菌感染可以选择第四代头孢菌素或碳青霉烯类抗生素。院内获得性肺炎常用的经验性治疗方案有：①半合成青霉素+氨基糖苷类；②克林霉素+氨基糖苷类；③头孢菌素+氨基糖苷类。医院内泌尿道感染的经验治疗可选择较新的氟喹诺酮类药物，或根据常见的病原菌和尿沉渣革兰染色结果选用抗菌药物，剂量宜大并注射用药。铜绿假单孢菌的医院内感染常对现用于临床的多种抗生素耐药，快速、准确的药敏试验对治疗具有明显的意义，但要注意其粘液样菌落的体外结果不能反映临床治疗结果，如为呼吸道感染尚需首先确定是否为感染真正的病原体，经验治疗可选择碳青霉烯类抗生素或马斯平。

　　对葡萄球菌导致的感染，可选择较新的氟喹诺酮类如左氧氟沙星等药物，但如为耐药株仍应首选万古霉素。美国疾病控制中心发布的万古代霉素应用指南推荐在下列情况使用万古霉素：①治疗耐β-内酰胺类抗生素耐药的革兰阳性菌的严重感染；②治疗对β-内酰胺类抗生素过敏患者的革兰阳性菌感染；③当发生抗生素相关性腹泻，灭滴灵治疗无效，或者病情危重，可能危及生命时；④心内膜炎高危患者进行某些操作后预防应用；⑤在MRSA和MRSE感染高发医院进行假体或装置植入手术时，万古霉素应在手术前即刻给予，如果手术超过6小时重复给药一次。对院内VRE感染的治疗，由于目前尚无理想的治疗药物，普遍采用联合用药，如半合成青霉素、氟喹诺酮类或喹奴普丁与大剂量的氨基糖苷类抗生素合用。

　　总之，应充分认识到抗菌药物治疗的两面性，在抗生素使用时必须把细菌耐药性产生的机会减至最小。广泛和合理地使用抗菌药物意味着对其使用既不能太少也不能太多，更不能不恰当地使用，包括药品的错误选择、不正确的剂量或治疗期限、不良的治疗顺应性以及使用劣质药（有时是假冒药）等，这些因素都能助长耐药微生物的产生，使将来的治疗变得更加困难。

该文转自临床药师论坛，谢谢作者！

桃子妖妖

谢谢星火老师带来的很全面也很需要的有关抗菌药物合理使用的资料，需要好好学习品味，:handshake

七星瓢虫

已学习，谢谢星火老师。

yizhenfeng

谢谢楼主，这么东西我需要时间消化，以后每天消化一点。

黄丽

好东东需要慢慢消化，谢谢老师提供这么好的资料。

完美妩媚

很需要这方面知识，谢谢版主！:handshake

星火

粒缺发热患者的管理

    澳大利亚昆士兰大学 David L. Paterson

     粒缺发热初始抗生素治疗

     粒缺发热患者在抽取血标本后应当立即开始经验性抗生素治疗,而不是得到阳性培养结果后再开始。

     对于粒缺发热患者的初始抗生素治疗,目前尚没有可适用于所有患者的方案。应该根据所在病房细菌耐药情况、药物敏感性、以往使用的抗生素以及患者以往的感染病史来选择抗生素。

     美国感染病学会(IDSA)指南推荐头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南或亚胺培南等作为单药治疗的选择。另外也推荐上述药物与氨基糖苷类合用。

     1. 了解病原菌耐药情况

     医生首先应该了解所在病房的细菌耐药情况,并通过临床微生物室的血液培养结果了解1年内的微生物感染情况,并根据药敏情况对抗生素进行分类。

     根据Paterson教授所在病房过去1年中主要的菌血症情况(表1),替卡西林/克拉维酸对多数病原菌的作用并不好,对绿脓杆菌的敏感率仅61%,对大肠杆菌也只有70%,而美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的作用则较好。2007年Lancet发表的荟萃分析也表明,头孢吡肟的疗效与对照药相比不具有优势,较其他抗生素有更高的病死率,不应再选择其作为经验性治疗粒缺发热患者。

     几年来绿脓杆菌成为最重要的导致粒缺发热患者菌血症的病原体,正确的初始治疗非常重要。得到药敏结果之后的抗生素治疗平均会延迟3~4天。CART分析表明,绿脓杆菌感染患者,早期和延迟治疗的折点是52小时,二者30天病死率分别为19%对44%,早期治疗显著优于延迟治疗。Micek ST等的研究也同样表明,第1天正确的初始治疗较错误的初始治疗病死率有显著差异(17.8%对30.7%)。

     2. 如何提高经验性治疗的有效性?

     初始治疗首先应使用有抗假单胞菌活性的β内酰胺类作为核心药物,但前1个月使用过β内酰胺类或药敏结果有β内酰胺类耐药、或所在病房有β内酰胺类耐药情况时,可以合用氨基糖苷类。如果怀疑绿脓杆菌感染,可以经验性选择哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、碳青霉烯类如美罗培南作为第1天的抗生素治疗。

     (1)哌拉西林/他唑巴坦适用于经验性初始治疗吗?

     他唑巴坦对绿脓杆菌产生的很多β内酰胺酶不具有抑制活性,并不能增加对绿脓杆菌的抗菌活性。哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯杆菌抗菌作用更好,更适于经验性治疗后对敏感性菌株的更窄谱的治疗。

     实验室检测报告,绿脓杆菌菌血症患者对哌拉西林/他唑巴坦敏感,但临床却无效。其原因是4.5 g q8h给药(表2),在最低抑菌浓度(MIC)=64即可判断为敏感,但此时的T>MIC的概率只有1%,因此如果不知道病原菌的MIC,很有可能这样的给药方案落在16~64不能达到T>MIC的范围(概率为65%、21%、1%),因此导致治疗无效。

   

     分析表明,哌拉西林/他唑巴坦对23%检测株的MIC为16~64,而临床医生却并不清楚这一点。因此需要向实验室了解严重的绿脓杆菌感染患者的MIC结果,并据此调整给药方案,或将来由临床实验室标准研究所(CLSI)修改其折点。

     (2)美罗培南

     绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制包括膜孔蛋白缺失、外排泵的上调,以及产生β内酰胺酶如金属β内酰胺酶(MBL)或可以破坏碳青霉烯的新型碳青霉烯酶KPC。碳青霉烯类的两个药物在对绿脓杆菌的抗菌活性方面,美罗培南的MIC90明显低于亚胺培南(0.5对2)(Aranza-Torres ICAAC 2007)。

     法国有研究比较美罗培南1 g每6小时连续输注与每6小时输注30分钟的区别,表明连续输注的临床有效率显著高于间断输注的给药方法(90.5%对59.6%,非随机试验)。

     延长输注时间可以减少耐药的出现。既往治疗耐药出现率为25%~40%,而延长输注时间的方法耐药出现率为10%。因此,在使用碳青霉烯类治疗严重的绿脓杆菌感染时,应尽可能延长输注时间,以减少筛选出绿脓杆菌耐药的可能性。

     (3)β内酰胺类联合治疗

     近期的一些临床研究以及荟萃分析结果并未发现联合治疗的优势。氨基糖苷类的毒性与疗程有关,联合治疗不能用太长时间,一般使用时间不应超过1周。

     然而,指南对于粒缺发热经验性治疗的推荐中仍然包括联合治疗。

     (4)万古霉素

     EORTC研究表明,在初始经验性治疗中不必加用万古霉素。但是对于某些患者如临床怀疑严重导管相关感染、已知有MRSA感染、低血压或其他心血管损伤的患者,则应加用万古霉素。

     根据血培养结果调整治疗

     经验性治疗2~3天后,如果血培养结果阴性,而患者仍处于粒缺状态,则应继续β内酰胺类单药治疗。病情不重的患者可口服环丙沙星/克拉维酸。在中国由于严重耐药,喹诺酮类药物可能不适用。如果患者的粒缺状态恢复,并且体温正常,则可停药。

     如果血培养结果阳性,则需根据药敏结果采用最窄谱的药物,继续静脉输注最少7天,当粒细胞计数恢复,并且体温正常时再停药。

     Paterson与Goossens等进行的研究表明,产ESBL的克雷伯杆菌感染,使用碳青霉烯类如美罗培南等进行抗菌治疗的患者14天病死率最低。

       抗生素敏感性监测研究的价值

    比利时安特卫普大学 Herman Goossens

     G-菌对β内酰胺类抗生素的耐药机制

     G-菌院内感染中,β内酰胺酶的产生是主要的耐药机制,导致细菌多重耐药。产ESBL会导致医疗费用增加、延长住院时间及高病死率。在一项对产ESBL大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和变形杆菌的血行性感染分析中,比较不同种类抗生素治疗21天时的病死率,结果表明,碳青霉烯类治疗的病死率最低。Goossens教授推荐治疗上述感染应选择使用碳青霉烯类(表3)。

     抗生素敏感性监测

     目前已进行了多项大型全球性敏感性调查。

     MYSTIC计划起自1997年,是一项国际长期抗感染药物敏感性调查,在32个国家130个中心开展。参加的医学中心均可使用碳青霉烯类(美罗培南)进行治疗,同时测定了其他多种广谱抗生素,重点是监测ICU、血液肿瘤科的患者。还有2004年启动的TEST研究和1997年启动的SENTRY研究,均为全球多中心研究。

     MYSTIC分析表明,美国和欧洲产ESBL的大肠杆菌流行性逐年增加。而在TEST研究中,亚太地区和拉丁美洲的ESBL流行性相对高于欧洲和北美。并且SENTRY研究表明,亚太地区初筛大量阳性(未做确认试验)。

     药敏监测表明,在欧洲,病原菌对碳青霉烯类药物的敏感性为100%,是最敏感的抗生素。东南亚的结果也相似,美罗培南100%,亚胺培南次之,为99.7%(表4)。

     对克雷伯杆菌ESBL的检测发现,欧洲较美国严重(MYSTIC),而亚太地区中印度最严重,约为70%。同样,亚太地区如中国大陆、韩国和中国香港的很多样品初筛后未做确认试验,因此结果可能有折扣。

     肺炎克雷伯杆菌和产AmpC酶的肠杆菌对于碳青霉烯类都有很好的敏感性,欧洲为100%,亚太地区也类似。

     碳青霉烯类在新治疗方案中的地位

     目前抗生素耐药快速增多已成为临床、流行病学和微生物学中最复杂和迫切的问题。抗生素耐药导致治疗不恰当,使病死率升高。院内感染的新治疗方案应该考虑当地病原体的分布情况及药敏特点,而碳青霉烯类抗生素美罗培南等在新治疗方案中具有重要地位。

   
        GO HARD GO HOME——院内感染的早期优化治疗

    澳大利亚昆士兰大学Jeffrey Lipman

     正确的初始治疗及降阶梯治疗

     目前越来越多的证据表明,对于严重感染的患者,最初采用正确的抗生素治疗能够极大地改善预后。PROWESS研究表明,只要最初用对了抗生素,其好处超过重组人活化蛋白C(rAPC)的作用。Fraser等调查了3个国家的920例患者30天的病死率:319例为不正确初始抗生素治疗,病死率为20%,与正确初始治疗相比(病死率为11%),具有显著差异。

     经验性抗生素治疗不仅要正确还要及时,在研究中发现,每延误0.5~1小时都有可能增加病死率(图1)。绿脓杆菌血行性感染患者,抗生素应用延误2天以上的病死率显著升高。

   

     因此,正确的抗生素初始治疗可以拯救更多的生命,并且较ICU的其他措施如给予rAPC、严格血糖控制、小剂量激素、混合静脉氧监控等更有效,并且一定要及时启动治疗。

     抗生素治疗的疗程

     一项研究表明,对于27例呼吸机相关性肺炎患者,正确应用抗生素后,下呼吸道分泌物的细菌菌落计数在6~8天后下降至一个平台,白细胞计数也在约6~8天恢复至正常,患者最高体温和氧合指数也大概在8天左右转变为正常。

     法国的一项前瞻性随机多中心试验比较抗生素治疗短疗程(8天)和长疗程(15天)的差异,观察28天病死率和再发肺部感染及抗生素使用情况,表明两种疗程患者存活率无显著差异。另一项ICU肺部感染短程经验性抗生素治疗的单中心研究,入选临床肺部感染评分(CPIS)≤6的患者,病情不是最重,分为标准治疗组和环丙沙星3天治疗组,结果表明两组ICU病死率没有差异,但是短期治疗组ICU住院时间短于长期治疗组,并且30天病死率也低于标准治疗组。

     目前,应用短期抗生素治疗已成为一个国际趋势。应尽可能缩短疗程,在控制感染灶的前题下,用药时程尽量小于7天。

     抗生素的药代动力学和药效学(PK/PD)

     抗生素分为时间依赖性和浓度依赖性两种。时间依赖性抗生素如β内酰胺类抗生素,延长T>MIC的时间,则抗菌效果更好。浓度依赖性抗生素如庆大霉素或氨基糖苷类,增加剂量,杀菌效果将逐渐增加。

     一项体外研究:不同浓度美罗培南在不同肌酐清除率的情况下,对两株绿脓杆菌耐药产生的影响。在谷浓度(Cmin)/MIC<1.7时,会选择出耐药株,而Cmin/MIC>6.2或加用妥布霉素,则会避免耐药株出现。

     美罗培南治疗大肠杆菌, T>MIC 40%以上能达到对细菌很好的疗效。体内试验也有同样的结果(图2)。部分ICU患者由于肌酐清除率增加、同时分布容积增加,可能导致血药浓度低,这样细菌会更易产生耐药。

   

     在使用碳青霉烯类抗生素时要尽可能延长血药浓度高于MIC的时间,并保持在40%以上。某些临床上看上去正常的患者,其肌酐清除率可能很高,治疗时使用的抗生素应足量且不会引起不良反应。考虑到碳青霉烯类的药动学(PK)特征基本相似,均经肾脏排泄,而美罗培南的特点是可以大剂量安全使用,但过量的亚胺培南则将导致不良反应如痉挛发生率增高,所以,在Lipman教授所在医院ICU首选美罗培南。

     Go Hard Go Home

     治疗感染尤其是重症感染的策略已经有了完全不同的改变,强调在最早的时间用最正确的抗生素,并且尽快改用窄谱抗生素,尽可能短程治疗(表5)。

     关注重症感染

尽管目前抗生素越来越多,但是细菌通过各种机制产生耐药的情况也越来越多。在严重感染的治疗方面要注意:① 首先采取各种办法获得病原菌资料;② 立即开始经验性治疗,越早越好;③ 参考各种抗生素的PK/PD特点选用正确的抗生素,给药方案中也要注意根据药物时间依赖性或浓度依赖性的不同性质,使用不同的方案,浓度依赖性药物剂量要大,时间依赖性要保持T>MIC以上的时间长;④ 尽可能缩短给药疗程。

    严重感染的抗生素治疗包括粒缺发热患者的处理,有些现行治疗模式可能需要进行适当改变,会议内容对于中国的抗菌治疗有很大启发。 http://www.clinphar.cn/thread-5554-1-1.html

nimc123

:)不错，很实用！

星火

问题1：血培养提示凝固酶阴性葡萄球菌阳性，如何判断其临床意义？

    答：面对这样的血培养结果，首先应先区分究竟是真正血流感染还是污染。有研究者提出，重复2次血培养能更有效区分菌血症和假性菌血症；2次血培养提示凝固酶阴性葡萄球菌，或1次血培养阳性，但出现临床症状包括白细胞总数、体温或血压异常，均可视为有临床意义。

    当符合以下全部条件时考虑标本污染：① 仅从单一血培养标本中获此菌；② 患者并无血管内留置导管或其他置入装置；③ 原有感染类型并不像该菌所引起。

   

    问题2：当血培养提示白念珠菌生长，一定需要治疗吗？

    答：大量资料显示，普通血培养中白念珠菌生长时，90%以上属血流感染。因此，只要血培养白念珠菌阳性，就应予以治疗。治疗可选用两性霉素B或氟康唑，必要时亦可选用卡泊芬净、氟胞嘧啶等药物。

   

    问题3：如何判断导管内相关性血流感染？

    答：诊断导管相关性血流感染的依据除临床表现外，还应有：① 导管插入部位感染征象；② 缺乏其他引起血流感染的原发病灶；③ 至少2次血培养为同一细菌，细菌培养应在标本接种后24~48小时内生长；④ 导管（血管内段）半定量细菌培养≥15 CFU/ml或全定量细菌培养≥100 CFU/ml；⑤ 拔除导管后热退。

   

    问题4：细菌生物膜引起的感染有什么特征？如何防治？

    答：生物膜相关感染的典型表现是，经过数次抗菌治疗后，症状仍反复出现，最终大多要依靠外科手术方法切开引流或更换置入的医疗器械。其防治措施有以下几点。

    第一， 在任何侵袭性诊疗措施中严格进行无菌操作，防止病原入侵。第二， 在生物膜开始形成的72小时内，由于生物膜尚未形成稳态，抗菌药物尚可渗入感染部位，治疗可以奏效。大环内酯类抗生素（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等）以及磷霉素、利福平等易穿透细菌生物膜，两性霉素B脂质体具有脂溶性，能穿透白念珠菌等真菌形成的生物膜。第三，对于可能形成生物膜的细菌感染治疗往往需要联合用药，包括体外药敏对细菌呈现敏感的抗菌药联合前述易透入生物膜的药物。第四，对于内科长期治疗无效或症状反复的病例，必须更换置入的医疗器械或行外科手术介入治疗。

    [以上摘自《中国感染与化疗杂志》2008，8（6）：418和2008，8（5）：361]

  在临床工作中，抗感染治疗几乎无处不在。本报在2009年4月9日A6版刊登了有关血培养的一些问答及本栏目的征稿启事后，陆续收到一些读者来信，非常感谢大家的关注和支持，期待更多来自临床一线的医务工作者共同探讨抗菌药物合理应用的问题。

    问题1：当在患者的痰或尿标本中培养出真菌时，一定要使用抗真菌药物进行治疗吗？

    答：只有痰、清洁中段尿涂片镜检真菌菌丝阳性时，才能认为存在真菌感染的可能。若同时存在其他情况，如症状、体征和影像学检查相应的发现，才有必要进行抗真菌治疗。如果只是痰或尿培养真菌阳性，大多为真菌在呼吸道、泌尿道的定植，不需要进行治疗。

   

    问题2：什么情况下可对侵袭性真菌感染的发生采用预防用药？

    答：对于发生侵袭性真菌感染的潜在高危人群，可进行预防用药，这些人群包括① 急性白血病诱导阶段接受细胞毒性药物者；② 长时间中性粒细胞减少症患者；③ 已发生严重移植物抗宿主病（GVHD）的同种异体造血干细胞移植和肝、肺等器官移植受者；④ 接受长程、大剂量肾上腺皮质激素（泼尼松每日＞1 mg/kg，疗程2~3周）的器官移植受者。

   

    问题3：侵袭性真菌感染的预防用药该选用什么抗真菌药？

    答：虽然两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗用药，但其毒性大，不适合在预防阶段应用。氟胞嘧啶的抗菌谱相对较窄，可引起明显的不良反应，且单药使用易出现耐药。

    预防侵袭性念珠菌感染，可选用氟康唑，最佳用药周期尚不清楚。对器官移植受者，一般自移植前开始持续应用3个月；预防侵袭性曲霉菌感染，可选用泊沙康唑（posaconazole，暂译名，尚未在国内上市），临床研究已证实其有效。此外也可选用伊曲康唑静脉制剂和口服液、两性霉素B脂质体等进行预防应用，但其临床研究资料尚有限。

    问题4：临床上对于危重患者可以开始使用经验性抗真菌治疗吗？

    答：经验性治疗是指对中性粒细胞减少伴发热患者，在经广谱抗细菌药治疗4~7天无效，且有侵袭性真菌感染可能时进行的抗真菌治疗。在非粒细胞减少发热患者中，对疑为侵袭性真菌感染者进行经验性抗真菌治疗的有效性尚不明确。

    不恰当应用抗真菌治疗将导致真菌耐药性增强，因此，并非所有危重患者均需接受抗真菌经验治疗，只有在各种原因引起的中性粒细胞减少症发热患者，在除外细菌感染以及其他引起发热的原因后，方可有指征进行抗真菌经验治疗。

    [以上摘自《中国感染与化疗杂志》2008，8（4）：320]

海内知己

好东东，学习啦！！！:handshake

鱼丸

感谢星火老师，向您致意！这方面的知识对我来说是个缺项，找到这么好的资料，有天上掉馅饼的感觉哦，眩晕中，下载学习:gdfsd

东方欲晓

我要好好消化一段时间。是我的欠缺项。

jsbyygrk

谢谢！下载学习了，:handshake

小草青青

谢谢老师!真需要这方面的知识,下载慢慢消化.