丙型肝炎药物研究进展

万子2

编者按

全世界范围内约有1.85亿人感染丙型肝炎。基因4型HCV约占感染的8-13%，主要集中在撒哈拉沙漠以南非洲地区、非洲北部、中东和东南亚。在比利时、法国和希腊，基因4型HCV患者占了丙肝患者很大比例。在埃及，基因4型HCV患者最为常见，约有15%的埃及人群感染此亚型。目前，不使用利巴韦林和干扰素的药物联合治疗方案用于基因1型HCV已经取得了快速进展，科学家们也将此方案用于基因4型HCV，得到了初步结果。

ledipasvir和sofosbuvir两种药物应用于基因4型丙型肝炎病毒：一个基于概念验证、单中心、非盲法、2a阶段的队列研究

检索者：陈文森 翻译者：万艳春

校对和编写：徐虹

背景

                               
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在全球范围内，主要在低收入的中东和非洲国家，高达13 %的丙肝感染是由基因4型丙肝病毒（HCV）引起的。联合应用ledipasvir和sofosbuvir两种药物治疗基因1型HCV，已经显示高比例的治愈率和良好的耐受性，但这种方案还没有被评估用于治疗基因4型HCV。我们联合应用ledipasvir和sofosbuvir两种药物共12周，治疗慢性基因4型HCV感染患者，评估此方法的有效性、安全性和耐受性。

方法

                               
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在这种单中心、非盲法、2a阶段试验的队列研究中，有过初始治疗或干扰素治疗经验的基因4型HCV患者（HIV阴性）在美国马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院临床中心依次登记。我们给患者每天一次ledipasvir（90毫克）和sofosbuvir（400毫克）组合片剂，共12周。首要的疗效终点是12周的持续病毒应答（SVR12），通过测试患者HCV RNA的浓度低于定量下限的比例（COBAS TaqMan丙肝测试盒，1.0版，43国际单位/毫升）。首要的安全终点为不良事件的频率和严重程度。我们在意向治疗的基础上进行分析。本研究已在政府部门临床试验中注册，注册号NCT01805882。

结果

                               
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从2013年9月16日到2014年11月2日，我们招募了21例患者。其中20例（95%）患者完成了12周的治疗，获取了SVR12数据（95%CI 76-100），其中包括7例肝硬化患者。一个患者未坚持服用研究药物，并退出了研究，但被列入意向治疗分析。没有患者因为不良事件停止治疗，也没有与研究药物相关的3级或4级不良事件发生。最常见的不良反应是腹泻（2例）、乏力（3例）、恶心（2例）、上呼吸道感染（2例）。

说明

                               
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基因4型HCV患者应用Ledipasvir和sofosbuvir治疗12周耐受性良好，接受12周药物的患者实现了100％SVR结果，与以前的治疗状况和肝脏纤维化无关。这是基因4型HCV患者应用单药剂、全口服、无干扰素和利巴韦林治疗的第一个报告。

                               
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                                        图1：队列流程图

表1：基线人口统计和临床特征

                               
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数据以均数（标准差）或例数（%）表示。*种族来源是自我报告的。&#8224;14例患者进行肝活检，其中7例纤维化测试为末期肝病（纤维化F0-F2：<0.44，cutoff值76%敏感性和70%特异性；F3：>0.60，cutoff值47%敏感性和90%特异性；F4：>0.75，cutoff值50%灵敏度和93%特异性）。

表2：患者HCV RNA的浓度低于定量限情况

                               
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数据是以例数(%, 95%CI)表示，HCV RNA定量限值是43 IU/mL。

表3：治疗期间的不良事件发生情况

                               
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数据以例数（%）表示。治疗期间包括服用研究药物的时间和停药后30天。* ≥10%的患者发生不良事件。

文献来源

Kohli A, Kapoor R, Sims Z, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for hepatitis C genotype 4: a proof-of-concept, single-centre, open-label phase 2a cohort study. Lancet Infect Dis. 2015, 15(9): 1049-54.

小二郎

昨天跟美国回来的师兄一起聚，席间谈到HCV治疗问题，美国有特效药，治愈率在90%以上，但是价格确是相当的昂贵~应该是每片量价，算来算去的需要60-80万人民币才治愈，相当于国内换肝的价格吧~~~

木木沙

又一具有应用价值的研究，人类的福音啊，赞！

li055yi

人类的福音，但是这个价格也是很多家庭不能够承受的，希望以后有这种特效药让多数人用得起。

芳芳123

这种特效药的家价格应该让大多数家庭能承受才好

shili01849

li055yi 发表于 2015-10-30 09:20
人类的福音，但是这个价格也是很多家庭不能够承受的，希望以后有这种特效药让多数人用得起。

同感！期待尽早让大多数人都用得起。

二道桥的羊肉串

小二郎 发表于 2015-10-30 08:16
昨天跟美国回来的师兄一起聚，席间谈到HCV治疗问题，美国有特效药，治愈率在90%以上，但是价格确是相当的昂 ...

呵呵，但是国外的研究成本也很高呀！

万子2

图片又未发上来，重新发一下。查看时不方便请见谅！

表1：基线人口统计和临床特征

           服用12周sofosbuvir和ledipasvir药物(n=21)

年龄（岁）	55 (10)
男性	14 (67%)
种族
黑色人种	9 (43%)
白种人	11 (52%)
美洲土著	1 (5%)
来源国
埃及	6 (29%)
美国	5 (24%)
埃塞俄比亚	4 (19%)
喀麦隆	3 (14%)
苏丹	1 (5%)
巴基斯坦	1 (5%)
希腊	1 (5%)
身体质量指数	31 (6)
丙型肝炎病毒 RNA >800 000 IU/mL	13 (62%)
肝纤维化分期
0-2	12 (57%)
3	2 (10%)
4	7 (33%)
初始治疗	13 (62%)
有治疗经验	8 (38%)
聚乙二醇干扰素联合利巴韦林
复发	2 (10%)
零响应	1 (5%)
无反应	1 (5%)
干扰素联合利巴韦林
复发	1 (5%)
无反应	2 (10%)
干扰素联合利巴韦林加硝唑尼特
无反应	1 (5%)

数据是指（标准差）或例数（%）。*种族来源是自我报告的。&#8224;14例患者进行肝活检，其中7例纤维化测试为末期肝病（纤维化F0-F2： <0.44，76%敏感性和70%特异性；F3：>0.60，47%敏感性和90%特异性；F4：> 0.75，50%灵敏度和93%特异性）

表2：患者丙型肝炎病毒RNA的浓度低于定量限情况

                    服用12周sofosbuvir和ledipasvir药物

治疗
4周	20 (95%, 76–100)
8周	20 (95%, 76–100)
12周	20 (95%, 76–100)
后期处理(n=21) (%, [95% 可信区间])
12周	20 (95%, 76–100)
数据是例数(%, [95% 可信区间])，丙型肝炎病毒RNA定量限是43 IU/mL.

表3：治疗期间的不良事件发生情况

             服用12周sofosbuvir和ledipasvir药物(n=21)

治疗期间的严重不良事件	0
不良事件	10(48%)
常见不良事件
腹泻	2(10%)
乏力	3(14%)
恶心	2(10%)
上呼吸道感染	2（10%)
3级实验室异常	5(24%)
中性粒细胞绝对值减少	1(5%)
高血糖	210%)
低磷酸盐血症	1(5%)
血小板减少症	1(5%)
数据是例数（%）。治疗期间包括服用研究药物的时间和停药后30天。* ≥10%的患者发生不良事件