耐药时代的抗菌药物定位

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耐药时代的抗菌药物定位

抗菌药物的诞生结束了感染性疾病无药可医的历史，被公认为是第二次世界大战中与原子弹和雷达相并列的第3个重大发明。但随着抗菌药物在临床的长期使用，特别是不规范的滥用导致了日益严重的细菌耐药问题。细菌耐药性的产生往往导致临床治疗失败，使病死率上升、住院时间延长及医疗费用增加，已成为威胁人类健康的严重问题。

一、细菌耐药形势严峻

2011年的世界卫生日主题被定为“抵御耐药性”。在全球，屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌（称之为“ESKAPE”）的耐药问题已成为感染性疾病患者发病及死亡的重要原因。我国“ESKAPE”耐药形式同样不容乐观（图1）。文献报道，我国院内感染的致病菌以革兰阴性菌为主（占71-6%），其中以肠杆菌最为多见。2005年，我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌中产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株的检出率分别为38.9%和39.1%，至2010年，其检出率分别上升至56.2%和43.6%。产ESBL的肠杆菌已成为院内感染的主要耐药菌。此外，不动杆菌及铜绿假单胞菌对抗苗药物的耐药问题也日益显现。除亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、多黏菌素和米诺环素外，鲍曼不动杆菌对其他受试药物的敏感度均＜50%，铜绿假单胞菌对受试药物的敏感度均＜80%。与耐药革兰阴性菌相比，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的检出率则逐渐下降，由2005年的69.2%下降至51.7%。虽然耐万古霉素屎肠球菌的检出率呈上升趋势，但目前其耐药菌株的检出率仍然很低，仅为3.6%。

近年来，相比耐药菌的迅速增加，抗菌药物的研发速度明显减慢。对美国1983-2007年批准上市的抗菌药物调查结果显示，1983-1987年上市的抗菌药物达16种，此后，新上市的抗菌药物数量逐渐下降，至2003-2007年，仅5种抗菌药物上市，临床可能面临无药可用的局面！

二、关注多重耐药菌(MDR)感染风险因素，指导临床经验性抗菌治疗

面对以上严峻情况，应如何应对？一方面，需关注MDR感染的风险因素，用好现有的抗菌药物，提高临床疗效；另一方面，进行抗菌药物管理，努力减少耐药菌的产生。

临床上明确的微生物学报告常需要在标本送检3d后获得，而对于中重度感染患者来讲，延迟治疗可导致病死率明显上升。因此，对于中重度感染患者，必须使用经验性抗菌治疗方案。经验性治疗时，患者是否存在多重耐药菌(MDR)感染风险是选择药物的关键，不同的高风险因素通常也可以帮助我们判断是何种MDR感染，从而选择更加适合的经验性治疗方案。

无论是“医院获得性肺炎(HAP)指南”还是“粒细胞缺乏症发热指南”中均将MDR感染的经验性用药选择作为重要因素。2005年ATS制定的指南中明确指出，选择HAP经验性用药的主要因素为患者是否存在MDR感染风险或是否为晚发性肺炎。若患者为晚发性肺炎或存在MDR感染的高危因素，则推荐使用广谱、强效抗菌药物；反之，则推荐抗菌谱较窄的抗菌药物。MDR感染的高危因素包括：(1)近90d内接受过抗菌药物治疗；(2)入院时间≥5d；(3)所在社区或医院内抗菌药物的耐药率高；(4)伴有健康护理相关性肺炎(HCAP)高危因素；(5)存在免疫抑制性疾病或接受免疫抑制性治疗。其中HCAP的高危因素包括：近90d内住院时间≥2d、居住于护理院或长期护理机构、家庭静脉滴注治疗（包括抗菌药物）、30d内进行透析治疗、家庭创伤护理及家庭成员携带MDR。也有文献报道，入住ICU、接受侵袭性治疗（如鼻雷管、中心静脉插管、尿路插管、机械通气）也是MDR感染的高危因素。同样，在2010年IDSA发表的“粒细胞缺乏症发热指南”中提到，若患者存在MDR致病菌感染风险，需调整患者起始经验性治疗方案，如怀疑产ESBL肠杆菌感染的患者，建议早期使用碳青霉烯类药物；若怀疑MRSA或耐万古霉素肠球菌(VRE)感染，则建议加用万古霉素或利奈唑胺治疗。

除以上提到的高危因素外，不同MDR致病菌感染的高危因素也略有不同，临床中也可根据患者存在的不同高危因素来初步判断可能是哪种MDR致病菌，从而选择更加适合的治疗方案。如既往使用头孢菌素治疗是产ESBL菌株感染的高风险因素，可明显增加产ESBL肠杆菌的感染风险，且国内产ESBL菌株的检出率也非常高，因此，对于既往接受头孢菌素治疗的患者，应首先高度怀疑产ESBL菌株感染。而对既往接受化疗、皮质激素等治疗的患者，则应更多怀疑多重耐药的铜绿假单胞菌感染。至于鲍曼不动杆菌，有文献报道大多数为定植菌，可结合临床症状进行判断。

三、MDR感染的治疗

MDR感染的治疗原则为：能选择单药治疗的，尽量单药治疗；若单药无法解决，则选择有协同作用的药物联合治疗。产ESBL肠杆菌感染的治疗：由于药物抗菌活性不佳（如头孢他啶、头孢吡肟）或存在接种物效应（如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦）等原因，上述药物已不推荐用于产ESBL肠杆菌感染的治疗。但文献报道，产ESBL的肠杆菌对碳青霉烯类药物的敏感性高（敏感度＞98%），碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的临床效果，病死率明显下降，可作为产ESBL肠杆菌感染的首选单药治疗药物。

鲍曼不动杆菌感染的治疗：“39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南”中关于HAP培养结果回报后的特异性治疗推荐：若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；Carnacho-Montero和Amaya-Villar 2010年发表的关于鲍曼不动杆菌治疗的文章中也提到，对于碳青霉烯敏感的鲍曼不动杆菌，推荐碳青霉烯一线治疗。对于亚胺培南不敏感的菌株，也有报道亚胺培南联合头孢哌酮/舒巴坦具有协同作用，可用于MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的联合治疗。临床已有治疗成功的病例报道和临床研究。

铜绿假单胞菌感染的治疗：对于单药治疗铜绿假单胞菌感染可能存在不足，目前，铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感性相对较高，但哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染时，即使药敏试验结果显示敏感，当哌拉西林/他唑巴坦的MIC值达32-64mg/L时，经验性使用哌拉西林/他唑巴坦治疗则病死率显著增加(71.4%，22.2%，P=0.024)。因此，针对铜绿假单胞菌感染，建议采用联合治疗，目前常用的给药方案为β-内酰胺类联合氨基糖苷类治疗。研究结果显示，亚胺培南联合阿米卡星或异帕米星均具有协同作用，可用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗。

四、根据药物在患者体内的药效学/药代学(PK/PD)特点，优化给药方案

抗菌药物主要分为时间依赖性和浓度依赖性。时间依赖性是指药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC值的4-5倍时，杀菌速率达饱和状态，当药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间有关，如β-内酰胺类等。评估该类药物的PK/PD参数主要为体内药物浓度超过MIC的时间(T)＞MIC值。浓度依赖性是指药物浓度越高，杀菌活性越强，此类型药物主要有氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。评估此类药物的PK/PD参数主要为24h的时间-浓度曲线下面积/MIC(AUC 24 /MIC)或最大血药浓度/最低抑菌浓度(Cmax/MIC)。浓度依赖性药物可通过减少给药次数、增加给药剂量或单次给药使AUC₂₄/MIC和Cmax/MIC达到较高水平，从而获得最大的抗菌作用。而时间依赖性药物则主要通过多次给药或延长给药时间来提高T＞MIC时间，达到最佳疗效。研究结果显示，延长亚胺培南给药时间(2h)可明显增加T＞MIC时间(77.8%，0.5h给药为44.1%，MIC=2mg/L)。即使当MIC为4mg/L时，亚胺培南2h给药时间的T＞MIC时间仍＞60%，是0.5 h给药时的3倍。国内的研究结果表明，急性生理与慢性健康状态评分（APACHEⅡ评分）≥20分的患者，采用亚胺培南延长给药时间的疗法（0.5g，1次/6h，滴注3h），其疗效、预后及住院时间均优于常规给药方法(0.5g，1次/6h，滴注2h)。

此外，治疗MDR致病菌感染时，还需注意给药剂量，如治疗鲍曼不动杆菌感染时，推荐加大给药剂量：亚胺培南1g，1次/6-8 h；舒巴坦6g/d。

五、加强抗菌药物管理，减少耐药

Dellit等提出，抗菌药物管理需要多学科，如感染学、药剂学、微生物学及流行病学专家参与，包括2个核心策略（建立抗菌药物管理小组，规范管理制度；限制抗菌药物处方及预先控制耐药）和7个补充策略（教育；以当地微生物学为指导建立临床操作指南；抗菌药物循环使用，制定药物使用顺序；限制抗菌药物的治疗时间；联合治疗；降阶梯治疗；优化给药剂量；静脉口服序贯治疗）。在执行降阶梯治疗时，需要医生首先评估患者MDR感染的风险，先进行广覆盖，然后根据微生物监测数据确定具体感染细菌的种类，减少抗生素应用种类或将广谱抗生素换为窄谱抗生素。

目前，细菌耐药已成为威胁人类健康的重要问题，因此，针对感染患者，应评估患者是否存在MDR感染风险，并根据不同的高风险因素结合临床特点，进行差异化的经验性抗菌治疗。为了避免MDR的泛滥，能单药治疗的尽量单药治疗（如产ESBL菌株感染，碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的临床疗效），单药无法解决间题的，选择有协同效应的药物联合治疗（如对鲍曼不动感染，选择亚胺培南联合舒巴坦治疗）；同时也应考虑药物在患者体内的PK/PD特点，确定最佳给药剂量和给药方案，以获得最佳疗效。

文献来源：中华结核和呼吸杂志 2012年4月 第35卷 第4期

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谢谢分享了，谢谢老师的资料分享。

波斯菊

感谢老师分享的资料，我院正准备开展多重耐药菌的培训，老师分享的资料正好用的上。

兰兔

很好的培训资料，学习了

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感谢老师分享的资料,好好的学习了。