Science：肠道细菌可帮助治疗癌症

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Science：肠道细菌可帮助治疗癌症



Science：肠道细菌可帮助治疗癌症
据两项刊登在《科学》上的最新研究报告称，生活在我们肠道中的细菌群落可帮助确定某些抗癌疗法的功效，其中包括那些先前被认为直接作用于肿瘤细胞的药物。
在这两种情况下，肠道微生物群似乎能调节由这些治疗所引发的免疫系统的反应。研究人员发现，在肠道无菌的小鼠中，这些疗法在攻击肿瘤上的效果较差。
在第一项研究中，来自美国国家癌症研究所等机构的科学家发现，抗癌免疫疗法及一种铂类化疗都对没有肠道微生物群的小鼠效果较差。在这种情况下，需要有细菌来激活某种抗肿瘤的先天免疫反应。
而在由法国古斯塔夫·鲁西癌症研究所（Institut Gustave Roussy）领导的另一项小鼠研究则表明，细胞毒性药物环磷酰胺会驱使某些细菌从肠道进入次级淋巴系统，在那里，它们会触发特殊的T“辅助”细胞及适应性免疫系统中的其它成分的产生并对肿瘤发动攻击。在没有肠道细菌的小鼠中，这一抗癌防御的激活不良。
这两项小鼠研究的数据是否反映了在接受化疗的癌症病人中所发生的情况还有待确定。如果真是这种情况，这项结果表明，可通过操纵肠道微生物群来提高某些抗癌治疗的功效。同时，它也凸显了在某些癌症治疗时使用抗菌药物会有潜在的风险。
原文检索：
Elizabeth Pennisi. Cancer Therapies Use a Little Help From Microbial Friends. Science, 22 November 2013; DOI: 10.1126/science.342.6161.921
Noriho Iida, Amiran Dzutsev, C. Andrew Stewart, Loretta Smith, Nicolas Bouladoux,Rebecca A. Weingarten, Daniel A. Molina, Rosalba Salcedo, Timothy Back, Sarah Cramer, Ren-Ming Dai,Hiu Kiu, Marco Cardone, Shruti Naik, Anil K. Patri, Ena Wang, Francesco M. Marincola, Karen M. Frank,Yasmine Belkaid, Giorgio Trinchieri, and Romina S. Goldszmid. Commensal Bacteria Control Cancer Response to Therapy by Modulating the TumorMicroenvironment. Science, 22 November 2013; DOI:10.1126/science.1240527
Sophie Viaud, Fabiana Saccheri, Grégoire Mignot, Takahiro Yamazaki, Romain Daillère, Dalil Hannani,David P. Enot, Christina Pfirschke, Camilla Engblom, Mikael J. Pittet, Andreas Schlitzer, Florent Ginhoux,Lionel Apetoh, Elisabeth Chachaty, Paul-Louis Woerther, Gérard Eberl, Marion Bérard,Chantal Ecobichon, Dominique Clermont, Chantal Bizet, Valérie Gaboriau-Routhiau,Nadine Cerf-Bensussan, Paule Opolon, Nadia Yessaad, Eric Vivier, Bernhard Ryffel, Charles O. Elson,Joël Doré, Guido Kroemer, Patricia Lepage, Ivo Gomperts Boneca, François Ghiringhelli,and Laurence Zitvogel. The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide. Science, 22 November 2013; DOI:10.1126/science.1240537

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Science：肠道细菌，癌症治疗新帮手

Science：肠道细菌，癌症治疗新帮手
在抗癌治疗中，肠道细菌使巨噬细胞转化成癌症杀手。
人体内微生物的数量比细胞的十倍还多，这些微生物发挥着巨大的作用：它们维护人体健康，调节免疫系统，维持消化系统“有活力地”运转。现在，《科学》杂志上的两篇文章指出，这些微生物还有助于治疗疾病。
这些研究以小鼠为研究对象。结果表明，肠道细菌有助于增强3种抗癌疗法的疗效。在每一个案例中，当小鼠体内的某类微生物缺失时，治疗的效果就降低很多。美国北卡罗来纳大学教堂山分校结构生物学家Matthew Redinbo说：“实验证明，细菌发挥了至关重要的作用。”2010年，Redinbo通过研究证实，一种细菌酶能抑制一类抗癌药物的毒副反应。“这些发现使我们对哺乳动物—微生物的共生关系有了更深的认识。”
达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心免疫学家 Lora Hooper认为，由于癌症患者的免疫系统被极大削弱，很多病人不得不使用抗生素对抗感染，这些微生物最终会对临床实践产生影响。Hooper说：“抗生素治疗可能会有副作用，这一点在之前没有被充分认识到。”然而，将在小鼠身上得到的发现应用于人体，研究者对此持谨慎态度。小鼠体内的肠道细菌和人体肠道内的细菌并不相同，细菌在摧毁癌细胞的过程中具体发挥了怎样的作用目前仍是一个谜。
一些癌症治疗之所以取得效果，关键在于免疫系统受到刺激后发起了一连串针对癌细胞的攻击。首先，巨噬细胞、单核细胞、树突细胞被刺激后会分泌出能杀死癌细胞的物质。很多抗癌药都具备这种效果。下一步，有高度适应性的免疫系统开始发挥作用，生成一种更有针对性的打击，诸如T淋巴细胞能明确识别肿瘤蛋白质的增殖，帮助免疫系统对抗肿瘤。
肠道细菌真的能影响癌症治疗的效果吗？出于强烈的好奇心，马里兰州美国国家癌症研究所（NCI）免疫学家Giorgio Trinchieri和Romina Goldszmid及其同事开展了一项研究。他们让肿瘤在小鼠体内缓慢生长，并辅以抗生素治疗，之后用实验免疫疗法治疗小鼠，包括能激发免疫反应的DN***段和抗生素。由于这些小鼠的微生物群落已经被抗生素摧毁，治疗效果并不理想。该疗法未能充分刺激肿瘤坏死因子（一种能杀死肿瘤的蛋白质），只有很少的肿瘤细胞死亡。同样地，相较于正常小鼠，在无菌环境中培养的小鼠产生的肿瘤坏死因子数量更少，且肿瘤未受任何损伤。Trinchieri 说：“缺乏微生物时，炎症反应就会被严重抑制。”
研究人员还发现，当采用第二种完全不同的治疗方案时，抗生素会抑制巨噬细胞和其他免疫细胞的反应。至少在部分情况下，诸如奥沙利铂这类抗癌药是有效的，因为其能通过增加活性氧分子的产生而破坏肿瘤细胞。但Trinchieri表示，对于接受抗生素治疗且在无菌环境下生存的小鼠，其免疫细胞无法产生足够数量的能生成活性氧分子的酶。Trinchieri 说：“肠道细菌可以发挥激发免疫系统的作用。”
法国古斯塔夫·鲁西研究所免疫学家Laurence Zitvogel发现，当采用第三种治疗方案时，微生物也发挥着独特的作用。该疗法采用了一种名为环磷酰胺（CTX）的抗癌药物，通过增加一类名为Th17/Th1的免疫细胞的数量，CTX能有效对抗乳腺癌、淋巴瘤和一些脑肿瘤。Zitvogel注意到，接受过CTX化学治疗的病人通常有消化系统疾病。经过更深入地了解，她和同事发现，CTX破坏了肠黏膜，肠绒毛萎缩且肠壁渗漏。研究人员发现，几种革兰氏阳性菌进入了身体的其余部分，包括两种乳酸杆菌和海氏肠球菌进入了淋巴结和脾脏内。
实验室研究显示，这种细菌迁移对药物效能的发挥至关重要。在试管中，革兰氏阳性菌导致在脾脏和淋巴内的未成熟T细胞变成Th17细胞，其中一部分在之后转化成记忆细胞。此外，这些细菌在小鼠体内的增殖也促使脾脏中T淋巴细胞数量的增长。与此相反，无菌环境下的小鼠或接受抗生素综合治疗的小鼠或只接受万古霉素治疗的小鼠，Th17细胞并未产生什么积极反应，其体内肿瘤也没有明显缩小。
研究人员表示，现在利用微生物治疗癌症病人还为时尚早。Trinchieri说：“在没有开展人体实验的情况下，你不能把这些数据照搬在人类身上。”他建议以健康人为实验对象开展研究，以弄清在接受或未接受抗生素治疗的两种情况下，肠道细菌如何影响巨噬细胞和单核细胞。他还想查明，抗生素使用和化疗成功率之间是否存在关联性。
英国帝国理工学院生物化学家Jeremy Nicholson说：“这些数据阐明了微生物活动和免疫系统及治疗之间复杂的相互作用。”Zitvogel目前正在改进其治疗方案。她说：“在化疗过程中，对于是否需要抗生素，我们将持更加谨慎的态度。”
原文检索：
Elizabeth Pennisi. Cancer Therapies Use a Little Help From Microbial Friends. Science, 22 November 2013; DOI: 10.1126/science.342.6161.921
Noriho Iida, Amiran Dzutsev, C. Andrew Stewart, Loretta Smith, Nicolas Bouladoux,Rebecca A. Weingarten, Daniel A. Molina, Rosalba Salcedo, Timothy Back, Sarah Cramer, Ren-Ming Dai,Hiu Kiu, Marco Cardone, Shruti Naik, Anil K. Patri, Ena Wang, Francesco M. Marincola, Karen M. Frank,Yasmine Belkaid, Giorgio Trinchieri, and Romina S. Goldszmid. Commensal Bacteria Control Cancer Response to Therapy by Modulating the TumorMicroenvironment. Science, 22 November 2013; DOI:10.1126/science.1240527
Sophie Viaud, Fabiana Saccheri, Grégoire Mignot, Takahiro Yamazaki, Romain Daillère, Dalil Hannani,David P. Enot, Christina Pfirschke, Camilla Engblom, Mikael J. Pittet, Andreas Schlitzer, Florent Ginhoux,Lionel Apetoh, Elisabeth Chachaty, Paul-Louis Woerther, Gérard Eberl, Marion Bérard,Chantal Ecobichon, Dominique Clermont, Chantal Bizet, Valérie Gaboriau-Routhiau,Nadine Cerf-Bensussan, Paule Opolon, Nadia Yessaad, Eric Vivier, Bernhard Ryffel, Charles O. Elson,Joël Doré, Guido Kroemer, Patricia Lepage, Ivo Gomperts Boneca, François Ghiringhelli,and Laurence Zitvogel. The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide. Science, 22 November 2013; DOI:10.1126/science.1240537

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Science：肠道细菌助力抗癌药物
日前，两个独立研究小组在癌症小鼠模型中证实，肠道微生物可以显著影响某些癌症治疗对身体其他部位的效力，它们似乎调节了抗癌药物环磷酰胺（cyclophosphamide）以及某些类型免疫治疗和化疗引发的宿主免疫反应。两项研究均发现相比于具有丰富肠道微生物组的小鼠，无菌小鼠对于肿瘤靶向性治疗的反应较差。此外，这两项研究也指出了滥用抗生素的危险。相关研究论文刊登在了近期出版的《科学》（Science）杂志上。

大多数时候，我们认为肠道微生物组形成了局部环境。现在，这两篇论文打破了这一限制，证实它们深入到肠外器官，影响了药物的活性。尽管以往的一些研究揭露了类似的证据，表明抗微生物炎症反应对癌症治疗有用。新研究是这类工作的“重要”扩展。人们逐渐认识到，肠道微生物组在炎症和免疫方面发挥着辅助功能。

在第一项研究中，法国国家医学与健康研究院（INSERM）的科学家们通过研究荷瘤小鼠模型发现，环磷酰胺药物可以改变动物的肠道菌群组成，并触发某些革兰氏阳性菌种易位至次级淋巴器官。一旦到达那里，这些细菌会促进生成称作为“病原性”辅助性T细胞17 （p TH1 7）的特异免疫细胞以及记忆 TH1 免疫反应，提高环磷酰胺效力。而在无菌小鼠和给予抗生素杀灭革兰氏阳性菌的小鼠体内，它们的肿瘤对环磷酰胺耐药。

研究人员表示，他们发现了这些细菌的易位以及对抗这些细菌的宿主免疫……这就是为什么会在环磷酰胺治疗患者的脾脏和血液中看到如此多 TH1 细胞的原因。研究人员认为，更广泛来说，肠道微生物有可能常常调节了对于抗癌治疗的免疫反应。

而在另一项研究中，美国国家癌症研究所的科学家们提出了类似的假设：肠道微生物导致了肿瘤微环境中炎症形成。研究人员证实小鼠肠道微生物组不仅影响了局部炎症，还影响了全身炎症形成，众所周知炎症可以促进癌症发展。而在无菌或抗生素治疗小鼠中，研究人员发现肿瘤浸润髓源细胞对CpG-寡核苷酸免疫治疗和铂化疗反应不佳，其部分原因分别在于细胞因子和活性氧簇生成减少。

另研究人员感到惊讶的是：肠道细菌能够这样影响调节远距离的肿瘤环境炎症。尽管他们此前怀疑，CpG 治疗的抗肿瘤效应源于已知受到肠道菌群调控的促炎症反应，但研究小组没有预想到炎性细胞生成活性氧簇的水平对铂类药物遗传毒性效应如此至关重要，其绝对依赖于肠道菌群的存在。

但领导上述两项研究的科学家均谨慎表示，还需要开展广泛的验证研究，他们的研究结果必须在人类中得到证实。且还需要更深入地研究来揭示肠道微生物影响炎症和免疫的机制。

两项研究都极 其令人感到兴奋，它们揭示了肠道菌群与治疗反应之间的一些初步关联。这两篇论文强调了微生物不仅影响了我们对疾病的初始易感性，还在我们的疾病康复中起重要作用。

原文检索：

Noriho Iida, Amiran Dzutsev, C. Andrew Stewart, Loretta Smith, Nicolas Bouladoux,Rebecca A. Weingarten, Daniel A. Molina, Rosalba Salcedo, Timothy Back, Sarah Cramer, Ren-Ming Dai,Hiu Kiu, Marco Cardone, Shruti Naik, Anil K. Patri, Ena Wang, Francesco M. Marincola, Karen M. Frank,Yasmine Belkaid, Giorgio Trinchieri, and Romina S. Goldszmid. Commensal Bacteria Control Cancer Response to Therapy by Modulating the TumorMicroenvironment. Science, 22 November 2013; DOI:10.1126/science.1240527

Sophie Viaud, Fabiana Saccheri, Grégoire Mignot, Takahiro Yamazaki, Romain Daillère, Dalil Hannani,David P. Enot, Christina Pfirschke, Camilla Engblom, Mikael J. Pittet, Andreas Schlitzer, Florent Ginhoux,Lionel Apetoh, Elisabeth Chachaty, Paul-Louis Woerther, Gérard Eberl, Marion Bérard,Chantal Ecobichon, Dominique Clermont, Chantal Bizet, Valérie Gaboriau-Routhiau,Nadine Cerf-Bensussan, Paule Opolon, Nadia Yessaad, Eric Vivier, Bernhard Ryffel, Charles O. Elson,Joël Doré, Guido Kroemer, Patricia Lepage, Ivo Gomperts Boneca, François Ghiringhelli,and Laurence Zitvogel. The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide. Science, 22 November 2013; DOI:10.1126/science.1240537