临床综述：潜伏性结核感染

黎卫士

临床综述：潜伏性结核感染

2015-08-11 08:32                                                      来源：丁香园作者：Lynne

       潜伏性结核分枝杆菌感染（简称潜伏性结核感染）定义为细菌活性持续存在，受到免疫控制，且没有活动性结核病临床证据的状态。目前尚不能直接诊断潜伏性结核感染，主要依靠体内外对结核分枝杆菌抗原刺激的反应（ PPD试验和 IGRA 试验）来诊断。

研究发现，潜伏性结核感染者在其一生中发展为活动性结核病的风险为 5%-15%（免疫缺陷患者可能更高），因此潜伏性结核感染是社区活动性结核病的「温床」。本文主要回顾了潜伏性结核感染的发病机制、流行病学和诊疗，并展望未来的研究方向。

       发病机制

       在吸入结核分支杆菌之后，产生了包括肺泡巨噬细胞和粒细胞参与的天然免疫反应，部分患者清除了病原体，但部分患者则发生了感染。结核分枝杆菌在巨噬细胞和区域淋巴结中复制，导致淋巴和血液播散，可以累及多个脏器，最终可发展为肺外结核。

       巨噬细胞细胞内吞噬和肉芽肿组织细胞外包裹可限制结核分枝杆菌的复制，控制组织的破坏，从而实现病原体和宿主之间的动态平衡。经典的二元论观念认为仅存在活动性结核病和潜伏性结核感染两种状态，但该观点因为过于简化而受到质疑。

      根据不同的免疫反应以及对应的细菌活性状态，人们提出结核分枝杆菌感染存在一个谱系（spectrum），这个概念包含了各种宿主 - 微生物的相互作用，当以宿主反应为主时表现为临床潜伏感染，当细菌复制超过了一定阈值则引起活动性结核病。        目前的证据认为，宿主的炎症反应，特别是白介素 -1β会促进结核分枝杆菌的复制，这提示与结核病类似，免疫反应在潜伏性结核感染中可能是把双刃剑。另外，细胞外结核分枝杆菌可能在生物膜中保持活性，抵御宿主的免疫反应，持留（persistent）这个概念不同于潜伏，可用于解释该复杂现象。

       动物模型，如小鼠、豚鼠、兔、猴子和斑马鱼被用于潜伏性结核感染的发病机制和治疗的研究。然而，所有动物模型的不足之处在于其发病机制、临床表现和治疗与人体感染和疾病过程不完全一致。

       因此，每个模型只能用于阐释人体感染的某一方面，例如小鼠可以用于重现人体的治疗过程，而兔子模型与人体的组织病理学特征相似。但是目前尚无模型能够同时模拟人体结核分枝杆菌感染谱系、结核病和治疗过程。

       流行病学情况和高危人群

       10 余年前的模型估计全球约有 1/3 的人口存在潜伏性结核感，实际上现有的方法尚不足以评估全球潜伏性结核感染。

目前，结核病的全球发病率从南非的 4.2%，越南的 1.7% 到美国的 0.03%，不尽相同。随着过去 15 年内全世界结核病治疗的广泛开展和生化条件的普遍提高，结核分枝杆菌感染的风险可能在很多地区都有所下降，因此目前全球潜伏性结核感染的负担尚不确定，需要重新评估。

        未治疗的呼吸道结核分枝杆菌感染是活动性结核病的重要传染源，将近 1/3 的家庭接触者被感染。家庭接触者感染的危险因素包括：所接触的患者病情严重、接触时间长、与患者近距离接触时通风条件差和紫外线照射不足。潜伏性结核感染的再活动也是新病例的重要来源，特别是在结核病低发国家。

       潜伏性结核感染是否进展为活动性结核病与细菌、宿主和环境因素均相关。据推测，不同结核分支杆菌菌株的致病能力存在差异，但 该推论缺乏流行病学数据的支持。根据所接触患者的疾病严重程度及接触的密切程度推断初始感染的菌量，与发病的风险直接相关。

        婴儿和小年龄儿童的潜伏性结核感染的发病风险高于较大的儿童，对于大于 5 岁的儿童来说，发病风险与年龄几乎无相关性。HIV 感染者，使用 TNF-α抑制剂，糖皮质激素，***和骨髓移植的潜伏性结核感染者发病风险进一步升高。终末期肾脏病的潜伏感染患者风险升高。        矽肺病患者和矽尘暴露者进展为活动性结核病的风险同样升高，如南非合并矽肺病的 HIV 患者是结核病暴发性流行的人群。其他需要进行潜伏性结核感染干预的高危人群包括：监禁者、药物滥用者、流浪者、近期来自结核病高流行国家的移民、老年人、医务工作者和医学生、糖尿病患者和 TST 近期阳转的患者。

                                       表 1. 不同高危人群的活动性结核病机潜伏性结核感染的发病率

        诊断

        目前，尚无诊断潜伏性结核感染的完美的方法。TST 和 IGRA 通过检测记忆性 T 细胞的反应间接地测量结核分枝杆菌感染，提示宿主存在结核分枝杆菌抗原致敏性。这些检测方法通常被认为是可接受的，但是并不完美。        TST 试验广泛使用且价格便宜，但在接种卡介苗的地区特异性差，且容易与环境中非结核分枝杆菌产生交叉反应，在免疫缺陷患者中敏感性较差。另外需要患者 2-5 天内返回读取结果。此外，由于市场因素，目前全世界结核分枝杆菌素普遍短缺。       IGRA（包括 T-SPOT.TB 和 QuantiFERON-TB Gold In-Tube）在体外测量 T 细胞或者外周血单个核细胞对结核分枝杆菌特异性抗原的免疫反应，因此特异性高于 TST。近期多次检测美国医务工作者发现，IGRA 假性阳转（从阴性转为阳性）和假性阴转（从阳性转为阴性）高于 TST。另外，IGRA 比 TST 更贵，需要更多的实验室人员进行操作。      TST 和 IGRA 在识别发展为活动性结核病高危患者方面的能力较差，两种试验的阳性结果都不能可靠地预测未来发病，强阳性结果也并不意味着风险更高。在一项 meta 分析中，IGRA 阳性患者发展为活动性结核的合并预测值为 2.7%，TST 阳性患者中为 1.5%。     在一项仅包含长期 IGRA 随访研究（中位随访时间为 4 年）的 meta 分析中，发现阳性 IGRA 与之后发展为活动性结核病仅存在中等程度的联系，合并 IRR 为 2.10。      在英国进行的一项为期 2 年的活动性结核病患者接触者的前瞻性研究发现，小于 35 岁的成年接触者 IGRA 阳性与随后发展为活动性结核病的风险显著升高相关。因卡介苗的作用和再感染的存在，TST 与 IGRA 的表现受到研究所在国家结核病流行情况的影响。      CT 作为胸部 X 线检查的重要补充，可鉴别潜伏性结核感染和活动性结核病。尽管目前没有标准的诊断潜伏性结核感染的免疫标志物，但越来越多相关趋化因子、肿瘤坏死因子、白介素、生长因子和可溶性受体正在不断的被发现，可能有助于提高诊断能力。

       治疗

      潜伏性结核感染的治疗目标是防止患者进展为活动性结核病。异烟肼口服 6-12 个月是重要的治疗方案，有效性从 60%-90% 不等。      将美国上世纪 50-60 年代的相关数据进行重新分析和建立模型，认为 9 个月的疗程最为合适。但是一项包含11 项研究，涉及 73375 例非 HIV 感染者的 meta 分析提示，与安慰剂组相比，治疗 6 个月与 12 个月的患者发展为活动性结核病的风险相当。      在接受抗病毒治疗的 HIV 患者中，异烟肼预防与活动性结核病的发生率降低相关。WHO 推荐：在结核病高流行地区，HIV 感染者至少接受 36 个月异烟肼单药治疗，以代替终身治疗。      其他有效的预防治疗方案包括利福平单药治疗 3-4 个月，异烟肼联合利福平治疗 3 个月，或异烟肼（900 mg）联合利福喷丁（900 mg）每周一次，治疗 12 周。早期发现利福平联合吡嗪酰胺预防治疗方案在 HIV 感染者中有效，但发现可能在非 HIV 感染者中引起严重的肝损伤，因此不再推荐使用。       在一项多中心研究中发现，利福平单药治疗 4 个月的不良反应少于异烟肼单药治疗 9 个月的患者。另外，包含利福平的方案可考虑用于异烟肼耐药结核病患者的接触者。      研究发现，每周 1 次直接督导下服药的利福喷丁 + 异烟肼联合治疗 12 周方案效果与每天 1 次自服异烟肼 9 个月方案效果接近，但服药的完成率更高（82.1% vs 69.0%）、肝毒性更小（0.4% vs 2.7%），虽因不良反应永久中断服药的比例高于后者（4.9% vs. 3.7%）。      在儿童中的研究有类似的结论，但是肝毒性两组均无报道。在 HIV 感染者中该方案与异烟肼单药治疗效果相当。近期研究发现利福喷丁±异烟肼与抗病毒药物依法韦仑共服，并不会降低后者的抗病毒效果。        固定剂量制剂利福喷丁（300 mg）+ 异烟肼（300 mg）的片剂有望尽快进入市场，简化治疗。如果利福喷丁价格进一步下降，且不需要在 DOTS 下进行，将进一步降低成本。目前 3 个月的利福喷丁 + 异烟肼方案并不推荐用于 2 岁以下的儿童、正在接受抗病毒治疗的 HIV 感染患者和孕妇。

      在接触耐多药结核病患者的接触者中，尚无足够证据证实这些方案有效。

             表 2. 潜伏性结核感染预防治疗常用方案的疗效和不良反应

      临床评估及监测

         潜伏性结核感染的临床干预从 TST 和 / 或 IGRA 检测以及胸部影像学检测排除活动性结核病之后开始。接受预防治疗的患者需要评估可能的药物毒性，积极寻找可能出现的不良反应的症状和体征，如黄疸、腹痛、严重呕吐或者发热。      肝毒性和肝炎是抗结核药物相关的严重不良事件。但目前对于是否进行基线检测和合理的肝功能检测频率仍无定论。监测的频率取决于临床适应症和患者的个人史，及卫生资源。基线检测对后期临床评估更有利，接受抗HIV 病毒治疗的患者、怀孕和产后妇女、酗酒者以及长期接受有肝毒性药物的患者优先考虑常规的肝酶监测。         需要鼓励患者接受和完成预防治疗的全程。在加拿大的一项研究中，建议进行预防治疗的患者中，有 17% 的患者拒绝治疗。治疗完成率从 19%-96% 不等，未完成治疗的原因需要全面评估。可根据患者的不同需求，用不同的鼓励方式去提高治疗的接受度和完成率。

      指南

      不同危险人群的潜在结核病流行情况、当地可用资源以及预防治疗的成本 - 效益这几个方面的因素可用来指导潜伏性结核感染的治疗。例如，在资源有限且结核病发病率较高的国家，优先考虑最可能发展为活动性结核病的人群（如 HIV 感染者，接触结核病患者的 5 岁以下儿童）。

临床医生需要参考国际和国家指南，但是结核病低发国家的指南在高危人群、筛查方法和治疗方案的选择上各不相同。简单的、有循证医学证据的临床流程将会非常实用，大型的干预项目需要有记录和报告系统，这对监测治疗中和治疗后监测活动性结核的发生和评价项目的有效性非常有用。

       未来的研究方向

       更好地理解潜伏性结核感染的发病机制是重要的研究内容，对于生物标志物的发现和诊断试验的诊断及预测能力的提高有重要作用。可靠的动物实验模型可以加快生物标志物、新的治疗方案和治疗性疫苗的研究。

        疗程更短、不良反应更少的新药和新方案将便于预防治疗的大规模开展。糖尿病患者、酗酒者、吸烟者和耐多药结核病患者接触者接受预防治疗的利弊需要进一步研究。新的结核病诊断试验、预防治疗方案和疫苗发展将会产生巨大的公共卫生利益。

         潜伏性结核感染的诊断和治疗对于结核病的控制非常重要。模型显示，如果每年 8% 的潜伏性结核感染的患者能够得到永久保护，则至 2050 年全球结核病发病率将会减少至 2013 年的 1/14。

         对潜伏性结核感染的发病机制理解不完全，缺少理想的诊断试验和治疗方案，这些问题需要更多的努力和多学科的合作来解决。同时，需要对潜伏性结核感染的全球负担重新进行评估，让临床医生和公众更好地理解潜伏性结核感染问题的严重程度。

星火

监控困难，诊断疑难。

xiongkeyy

防痨工作任重而道远呐！

阡陌

“不同危险人群的潜在结核病流行情况、当地可用资源以及预防治疗的成本 - 效益这几个方面的因素可用来指导潜伏性结核感染的治疗。”太难。