老药新用：抗生素对抗超级结核

星火

数十年来，人们对耐多药结核病束手无策，以致其成为传染病中的头号杀手。好消息是，通过对世界上最古老、使用最广泛的抗生素——β—内酰胺的两种药物的匹配使用，科学家发现，组合药物能高效剿灭培养液中的耐药结核菌。如果这类合成药物正式得到应用，那么将成为人类对抗结核病历史上的首座里程碑。

• 编译/山奼
  
  

救命论文

2009年春天，一名14岁的小女孩儿躺在比利时布鲁塞尔圣皮埃尔大学医院的病床上，与死神做着最后的搏斗。女孩儿是随父亲从车臣逃往比利时避难的。在两轮失败的抗生素治疗后，女孩儿的体重已降至80磅（约36.2公斤），一线药物对她的病情毫无作用。医生最终确认，小女孩儿身患耐多药结核病—— 一年前，她的母亲或死于此病。

“我们对她几乎失去了希望。” 圣皮埃尔大学医院传染病专家玛丽—克里斯丁·潘恩说。就在女孩儿垂死挣扎之际，潘恩读到了一篇非常规治疗方法的文章。这篇文章挽救了小女孩儿的生命，也打开了一扇拯救更多患者性命的大门。

这篇文章介绍了一种新药物美罗培南（meropenem）。实验中，当美罗培南与另一种合成药物克拉维酸（clavulanate）联用时，可以杀死耐药病毒。这两种药物都已因其他效用得到了欧洲药品管理局和美国食品药品管理局（FDA）的审核。

读到这篇文章后，潘恩对小女孩儿的治疗方案进行了调整，加入了“美罗培南—克拉维酸”的用药组合。在使用新治疗方案8个月后，小女孩儿的痰培养液已检查不到结核杆菌的存在，小女孩儿最终顺利出院。

女孩儿的康复鼓舞了潘恩的其他病人，他们也要求使用同样的治疗方法，潘恩顺从了他们的意愿。但潘恩很清楚，美罗培南作为一种β—内酰胺，理论上并不能治疗结核病。

回顾历史，结核病造成的死亡超过任何一种传染病。如今，每年仍有800万新增结核病感染者，其中3.5%为耐多药结核病。耐多药结核病（MDR—TB）是一种特殊的结核病，这种病的患者至少对目前两种主流的一线结核病治疗药物——异烟肼和利福平存在耐药性。如果算上复发感染，耐多药结核病占新增案例的比例将达到20%，在一些国家甚至高达50%。

芭芭拉·劳恩是美国国立过敏症与传染病研究所（NIAID）微生物与传染病项目主任，同时也是“终结结核病伙伴计划”（Stop TB Partnership）的联合主席。就其观察，耐多药结核菌对目前所有抗结核菌药物的耐药性都在增强。至于超级耐药结核病（XDR—TB），一种对所有一线和二线药物都产生耐药性的疾病，现有的治愈率不到半数。因此，寻求结核病新的治疗药物迫在眉睫。

目前，由欧盟第七类研究框架项目资助的“结核病最佳开放合作模式（ORCHID）”正在南非进行一项30名患者参与的新实验，实验尝试使用最古老的抗生素，尤其是β—内酰胺，探索结核病治疗的新方法。如果临床实验成功，人们有望寻找到一种更便宜的新型耐药结核病和超级结核病的治疗方法。在中低收入国家，2013年由FDA批准上市的结核病新药贝达喹啉（Bedaquiline）和奈唑酮的售价分别是每片5美元和8美元，而阿莫西林的平均售价每片只需2美元。

意外奏效

β—内酰胺是世界上最古老，也是使用最广泛的抗生素。1928年，亚历山大·弗莱明发现了世界上首个抗生素——盘尼西林（青霉素）。但是，青霉素对于许多困扰人类3000余年的传染病都没有效果，其中也包括结核病。直到1960年，科学家们才开始明白β—内酰胺为何对结核杆菌束手无策——结核杆菌能够自行制造出β—内酰胺酶，这种酶可以切断β—内酰胺环，使药物失效。不过，诸如克拉维酸这样的药物抑制剂能够对β—内酰胺酶造成不可逆的封锁。

数十年间，研究者都在寻找使用药物抑制剂拖延β—内酰胺酶生成的方法，这样就能让β—内酰胺扰乱结核病毒生成细胞壁的过程，发挥其抗菌作用。直至最近，一些研究数据证实，我们的确可以这样做。

美国纽约的叶史瓦大学爱因斯坦医学院的生物医学家约翰·布兰卡特是那篇最终拯救小女孩儿生命的论文的作者之一。起初，他并不准备寻找抗结核新药，但在目睹“美罗培南—克拉维酸”是如何高效地剿灭培养液中的超级耐药结核菌后，他立即意识到，这些研究具有显著的临床应用前景。

考虑到长期以来结核病菌对β—内酰胺的耐药性，许多研究者都认为2009年论文中公布的数据过于美好，不太可信。论文另一作者、现在供职于法国皮埃尔市科尔得利研究中心的生物化学家雨果奈特对《自然》杂志记者回忆说，在他最初参加的关于该研究成果的讨论会上，一位著名的资深结核病研究者认为这篇论文简直是“扯淡”，“这种方法永远不会有效”。

实际上，约翰·布兰卡特并不是第一个通过匹配β—内酰胺和β—内酰胺酶抑制剂来治疗耐药结核菌的。早在30年前，就有研究者使用克拉维酸和另一种β—内酰胺阿莫西林，成功杀死了培养液中的结核杆菌。“阿莫西林—克拉维酸”的合成物奥格门汀是世界卫生组织推荐的第5类结核病治疗方案——也就是说，虽然没有足够的数据支持奥格门汀能够例行治疗超级耐药结核病，但它偶尔也会奏效。

临床实验

在2009年举行的一次结核病会议的酒会上，结核病最佳开放合作模式（ORCHID）主任大卫·巴若斯·阿吉雷结识了雨果奈特，并向他发出继续β—内酰胺与β—内酰胺酶抑制剂研究和临床实验的邀请。

将成果喜人的实验室结果运用于临床实验并不容易，雨果奈特面临的首个问题就是美罗培南能否口服摄入。过去，美罗培南的使用通常采用静脉注射的方式，每日两到三次。但是，在超级结核病的主要流行国家，要对患者进行长达六至九个月的静脉注射药物试验，简直是天方夜谭。

雨果奈特及其团队接受了这个挑战。他们选择了一种名为法罗培南（faropenem）的口服碳青霉烯。自1985年日本制药公司研发以来，亚洲市场至少存在9种通用类法罗培南，它们虽然可以治疗皮肤感染之类的小病，但从未被用于治疗结核病。

雨果奈特发现，与美罗培南一样，法罗培南也可以杀死培养液中的超级结核菌株。但是，由于美罗培南和法罗培南在大鼠实验中的反应是不确定的，他无法发布这一研究结果。他认为，唯一能说服人们的办法就只有人体临床实验了。

在大卫·巴若斯·阿吉雷的要求下，南非开普敦塔斯克应用科学研究中心的临床研究专家安德拉斯·迪阿肯在患者中展开了“美罗培南—克拉维酸”和“法罗培南—克拉维酸”的临床实验。这项名为“β—内酰胺对抗结核病：教老狗新花样”的研究已在2014年秋天正式展开，资助方为ORCHID和欧盟及发展中国家临床研究合作组织。

根据计划，安德拉斯·迪阿肯会先招募几位药敏结核病患者，在他们接受标准疗程之前，先对他们进行两周的“美罗培南—克拉维酸”和“法罗培南—克拉维酸”治疗。如果患者的痰培养液中活性结核杆菌数量有所减少，则认为早期杀菌实验有效。那样，安德拉斯·迪阿肯将招募更多患者进行该实验，初步目标为15人。如果南非药品管理委员会（MCC）的审批顺利的话，他预期会在数月之内完成所有数据收集工作。

参考文献：

[1]Amanda B. Keener. Oldie but goodie: Repurposing penicillin for tuberculosis. Nature Medicine 20, 976–978 (2014)

[2]Jean-Emmanuel Hugonnet, et al. Meropenem-Clavulanate Is Effective Against Extensively Drug-Resistant Mycobacterium tuberculosis. Science. 2009 Feb 27; 323(5918): 1215–1218.

小小牧童

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