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【华山病例】复杂性铜绿假单胞菌脓毒症（2） 作者：复旦大学附属华山医院感染科 李宁 张继明 来源：中国医学论坛报 日期：015-06-30
导读
临床关键问题思考 1.患者自进食鸭骨头嵌顿在食道，造成食道穿孔、纵隔脓肿之后，持续感染，经历多次清创手术及针对敏感菌应用抗感染治疗，体温始终控制不佳，6个月来反复发热，即便应用抗感染治疗，体温短期能降至正常，很快又出现发热，每次发热都能培养出铜绿假单胞菌，最终因铜绿假单胞菌脓毒症死亡。为什么感染如此顽固，细菌屡屡清除不彻底?整个诊治过程中，抗感染治疗似乎有效，但总是不彻底，细菌总能“死灰复燃”，是否存在局灶感染?
图5肺部CT（2015年1月22日）：心脏增大，肺门影扩大，静脉淤血表现
临床关键问题思考
1.患者自进食鸭骨头嵌顿在食道，造成食道穿孔、纵隔脓肿之后，持续感染，经历多次清创手术及针对敏感菌应用抗感染治疗，体温始终控制不佳，6个月来反复发热，即便应用抗感染治疗，体温短期能降至正常，很快又出现发热，每次发热都能培养出铜绿假单胞菌，最终因铜绿假单胞菌脓毒症死亡。为什么感染如此顽固，细菌屡屡清除不彻底?整个诊治过程中，抗感染治疗似乎有效，但总是不彻底，细菌总能“死灰复燃”，是否存在局灶感染? 因为患者在外院诊治时，就存在手掌、足底淤点淤斑等阳性体征，因此高度怀疑有感染性心内膜炎的可能，但做过3次经胸壁超声心动图，均未见到赘生物形成，那么是否就可以排除感染性心内膜炎的可能了呢?当然不能，众所周知，经胸超声心动图敏感性只有40%~60%，而经食道超声心动图敏感性高达90%~100%，但很遗憾，患者HBsAg阳性，曾前往几家医院均不为其做经食道超声心动图。患者入住我院后，新出现的阳性体征有双侧眼睑淤点淤斑，手掌、足底淤斑显著增多，新出现主动脉瓣听诊区病理性杂音，持续血培养阳性，虽然因深度昏迷未行心超检查，但存在感染性心内膜炎是确凿无疑的。那么，是否仍存在其他局灶感染?病程中，患者曾行胸腰椎磁共振成像(MRI)检查，发现T12、L1椎体、椎旁及椎间隙改变，考虑也存在椎体、椎旁局灶感染。 2.持续存在铜绿假单胞菌菌血症，除了用存在局灶感染解释之外，也与疾病病因有关。 患者的疾病起因是异物导致食道穿孔，之后又经历食管支架的放取、纵隔清创、胸腔引流等侵入性操作，并2次出入重症监护病房(ICU)，有气管插管经历，估计皮肤、黏膜，尤其是消化道黏膜始终有创面存在，铜绿假单胞菌持续自黏膜创口入血，造成持续菌血症。 3.患者入院后很快出现昏迷，昏迷原因考虑大面积脑梗塞，那脑梗塞原因是什么?结合患者高热、持续菌血症的病史，考虑脑梗的原因仍是感染导致的。那感染的原因是什么?是铜绿假单胞菌导致的迁徙性损害?还是感染性心内膜炎菌栓脱落导致? 首先，我们来复习下大脑血供，脑底部有由颈内动脉和椎动脉的分支组成的脑底动脉环(Willis环)，分为前循环和后循环。其次，本患者头颅CT(A14版图4)提示大脑中动脉及大脑后动脉供血区均出现梗塞，在短时间内前循环和后循环同时梗塞，只能用菌栓自心脏脱落，分别经颈动脉和椎动脉阻塞大脑前后循环来解释。但患者的感染性心内膜炎的成因也是铜绿假单胞菌脓毒症，脓毒症造成全身多处迁徙性损害，迁徙病灶累及心脏、脑、骨、椎旁组织，进一步导致感染控制困难。 翁心华教授点评 本患者持续菌血症的原因在于铜绿假单胞菌自黏膜或皮肤创口持续进入，而铜绿假单胞菌脓毒症引起全身多处迁徙性损害，尤其造成心内膜炎和骨组织的局灶感染，而心内膜上的赘生物脱落，造成大面积脑梗，加重了病情。 整个病程中，铜绿假单胞菌从最初的敏感菌，到碳青霉烯耐药菌，直到最后的泛耐药菌，体现了达尔文的适者生存原则，有微生物就有耐药性，有抗菌药就会出现耐药性，本例患者的耐药应属于获得性耐药。铜绿假单胞菌脓毒症是临床严重的全身性感染，病情重、进展快。国外报告，铜绿假单胞菌脓毒症病死率在21%～42%，高于金黄色葡萄球菌脓毒症，而泛耐药铜绿假单胞菌脓毒症死亡率更高。 背景知识介绍 铜绿假单胞菌(Pseu domonasaeruginosa，P.ae ruginosa，PA)是一种常见的条件致病菌，属于非发酵革兰阴性杆菌。PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5～1.0μm，长约1.5～3.0μm，一端有单鞭毛，无芽孢，成双或短链排列。PA为专性需氧菌，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长。PA能产生多种色素，如绿脓素和荧光素。PA是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。完整皮肤是天然屏障，即使有PA的存在，产生活力较高的毒素亦不能引起病变，当机体免疫功能低下时，可引起严重的甚至是致死的感染。 PA感染的流行病学PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加;二是耐药率居高不下。 中国CHINET细菌耐药性监测资料显示，2005-2012年，综合性教学医院PA的分离率占革兰阴性菌的11.6%～16.9%，居第2～5位。2013年的资料收集了国内主要地区16所教学医院临床分离株共84572株，其中PA的分离率占革兰阴性菌的13.4%。美国一项针对ICU内革兰阴性杆菌耐药性的大规模调查显示，PA是ICU最常见的革兰阴性杆菌，占所有分离株的23%(8244/35790)。另一项在美国10个州进行的医疗相关感染流行病学调查显示，PA分离率占所有病原菌的第6位，最常见于肺部感染，此外还可导致手术部位感染、胃肠道感染、泌尿系统感染和血流感染。 PA是临床最常见的多重耐药(MDR)和泛耐药(PDR)致病菌之一，耐药率始终居高不下，其耐药机制涉及多个方面，主要有产生灭活酶，膜通透性下降，靶位改变，细菌生物被膜形成等原因。2013年中国CHINET细菌耐药性监测的数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为27.1%和25.1%;对多粘菌素B和阿米卡星的耐药率分别为0.7%和11.0%，对两种酶抑制剂、环丙沙星和头孢吡肟的耐药率<20.0%。荷兰一项研究显示，2008年ICU所分离的PA对碳青霉烯耐药率为8.3%，至2010年该数据升高至17%。美国的一项研究对217所医院的样本进行了分析，结果显示，2000-2009年，MDR PA的分离率在肺炎患者中从10.7%升至13.5%，在血流感染患者中从19.2%升至21.7%。 PA感染的临床表现PA感染常见表现为医院获得性肺炎(hospital ac quired pneumonia，HAP)和血流感染(blood-stream infection，BSI)。HAP患者，尤其是在呼吸机相关性肺炎患者中，PA是最常见的致病菌之一。当住院患者(尤其是使用呼吸机患者、原有肺部慢性疾病的患者)出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能。PA血流感染多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征或弥散性血管内凝血等。在严重全身感染时，炎症标志物(如内毒素和降钙素原)可以出现升高。 PA感染的危险因素PA感染的患者多有危险因素，常见的包括：皮肤黏膜发生破坏(气管插管、机械通气、留置中心静脉)，免疫功能低下(激素、放化疗、慢性结构性肺病)，长期住院(尤其是长期住ICU)，曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或含酶抑制剂青霉素等抗菌药物而致菌群失调。当患者存在这些危险因素时，如再与已感染PA的患者处于同一病房，或工作人员疏于环境和手部清洁，或不合理使用抗菌药物等，则发生PA感染的机会更多。 韩国一项对202例PA血流感染患者的回顾性研究显示，PA所致血流感染的死亡率可高达42%。多因素回归分析显示，激素治疗、多种病原菌感染、院内感染、察尔森(Charlson)基础疾病权重指数较高和ICU患者是PA血流感染导致死亡的高危患者。欧洲一项多中心回顾性研究显示，对PA感染的呼吸机相关肺炎(VAP)患者而言，收治入ICU后48h内缺少生命支持、延误诊断以及耐药PA感染，是导致患者死亡的危险因素。 PA的定植与感染PA在患者呼吸道内存在较高的定植率，如何区别培养阳性的PA是定植还是感染，是临床上面临的一个难题。 PA所致HAP很少血培养阳性，所以难以通过血培养确定病原学诊断，判断感染与否的证据主要来自呼吸道标本。呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及支气管肺泡灌洗液等PA培养阳性，必须慎重评估其临床意义。首先要正确采集标本，需要注意标本的正确留取方法，把握标本质量，并进行细菌定量。结合患者的临床症状、体征和影像学表现，以及有无PA感染的危险因素综合判断。 PA感染治疗原则PA感染的治疗应该遵循以下原则：①选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗;②根据药代动力学(PK)/药效学(PD)理论选择正确的给药剂量和用药方式;③充分的疗程;④消除危险因素;⑤重视抗感染外的综合治疗。 本栏目与复旦大学附属华山医院合作 特约主任编委 翁心华 张文宏 特约编委 胡越凯 来源：[url=]医学论坛网[/url]
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