ACG指南：艰难梭状芽胞杆菌感染的诊断、治疗及预防

一颗颗迷茫的心

b]ACG指南：艰难梭状芽胞杆菌感染的诊断、治疗及预防艰难梭状芽胞杆菌感染（CDI）是医院内胃肠疾病感染的主要原因，给医疗卫生保健系统带来沉重的负担。CDI患者的典型表现是住院天数的延长，同时也是大型医院出现流行爆发性疾病的常见原因。
本指南提出了诊断意见和CDI患者的处理方法，同时，在预防、控制流行爆发疾病上，对之前初版的指南进行了补充。新型的分子诊断工具测试将取代当前的酶免疫分析法。我们建议根据病情的轻中重度以及是否合并有并发症来分级治疗。
甲硝唑仍是轻中度患者的治疗选择，但面对重度和有并发症的患者，它的作用还是不够的。按疾病的严重程度分级来指导治疗对临床医生来说是有效的。我们回顾了当前针对CDI患者的治疗方案以及控制、预防CDI流行爆发的建议。
引文
艰难梭状芽胞杆菌感染院内胃肠疾病感染的主要原因，同时给医疗卫生保健系统带来沉重的负担。每年花费达32亿美元。本指南提出了诊断意见和CDI患者的处理方法，同时，在预防、控制流行爆发疾病上也给予了建议。它增加了之前初版的感染指南IDSA，SHEA，ESCMID。
每个部门都提出了关键的建议，这些来源于汇总的证据。GRADE系统习惯将我们建议的要点和证据的精准性进行分级。当有证据表明干预和治疗的益处明显超过风险，同时，在某种情况下，当不确定因素存在于风险-效益比例中，则会将某种建议的要点评为“强”。
如果进一步的研究不能改变我们所以评估的效果，则将这些证据的质量评为“高级”。如果进一步的研究将有重要的影响，并且会改变我们之前的评估，称之为“中等”，如果进一步的研究极有可能改变评估，称之为“低”。
流行病学和危险因素
艰难梭状芽胞杆菌是能形成芽孢的革兰阳性细菌，通常经过粪口途径传播。它为非入侵式，产生A，B两种毒素从而引起疾病，从无症状携带到轻微腹泻到结肠炎，最后到伪膜性肠炎。通常我们将CDI定义为急性发作性腹泻，含有产毒素的艰难梭状芽胞杆菌，同时没有其他腹泻原因。
从2000年开始，CDI的发病率开始增长。特别是近期住院的老年人群以及居住在长期医疗中心的人群。正常人中有5– 15%携带艰难梭状芽胞杆菌，但新生儿以及健康的婴儿可高达84.4 % 。长期医疗中心的人群高达57 %。
长期医疗中心的细菌传播主要是由于环境表明存在细菌，同时，护理人员和感染病人的双手传播携带而造成的。这两个最大的危险因素暴露于抗生素和有机生物中，其他因素是伴发的疾病，胃肠道手术，药物减少了胃酸，例如质子泵抑制剂。

图1.艰难梭状芽胞杆菌
微生物和诊断
标准的实验室诊断并没有明确制定出来。过去30年来，有两个主要的参考实验，CCNA和TC。单独培养艰难梭状芽胞杆菌是不够的，因为不是所有菌株都产生毒素。
1.患者有腹泻表现时才检查艰难梭菌。（强推荐，高质量证据）
在抗菌治疗的住院病人中，因为携带艰难梭状芽胞杆菌的数目在增加，只有收集患者大便才能确保测试。极其偶然的是，肠梗阻以及有并发症的患者有成型的大便，在这种情况下，实验室检查应当考虑到这种特殊的临床情况。直肠拭子实验可被用于PCR检测，这样可以及时有效地诊断肠梗阻的病人。
2.艰难梭菌毒素基因的核酸扩增实验（NAATs ）如PCR，优于毒素A+B的酶免试验（EIAs）。NAATs可作为CDI的标准诊断。（强推荐，中等质量证据）
3.艰难梭菌谷氨酸脱氢酶（GDH）筛查实验可用于第2步或第3步筛检流程，紧接着应做毒素A+B的EIA检测。但是，该方法在敏感性低于NAATs。（强推荐，中等质量证据）
艰难梭状芽胞杆菌的诊断实验在过去的十年中逐渐形成。在过去，实验诊断最广泛的是使用毒素A和B EIAs，因为使用方便，能客观解释事实。然后，与参考实验相比，实际上EIA测试的敏感性已经减低了。
而且，免疫分析毒素A会漏掉少数病原体，而这些病原体可以产生毒素B。一篇关于这些实验的系统综述指出，与参考实验CCNA相比，毒素A和B EIAs敏感性为75 – 95 %，特异性为83 – 98 %。实验诊断的两大进步， 一是在大便中检测GDH作为CDI的一种筛查手段，二是NAATs的发展，例如使用PCR检测带毒力的难辨梭菌菌株。
与毒素A和毒素B相比，GDH是在相对大量艰难梭状芽胞杆菌数量中产生的一种酶。尽管GDH是敏感的，但不能作为CDI的特异性检测，因为产毒素和不产毒素的细菌都可以产生这种酶。另外，抗艰难梭状芽胞杆菌GDH抗体在其他梭菌种类中也可与相同的酶进行杂交反应。
虽然它的阳性预测值低于50%，但是相关文章和meta分析详细描述了它的灵敏度在75-90%甚至大于90%时相应的阴性预测值在95-100%。 GDH抗原检测的敏感性使它成为一个筛选检测，作为CDI诊断实验的一部分，但是，我们应该注意到，有多达10%的带有毒素的患者并不能被这种方法检测出来。
在该方法中，GDH作为初始测试，GDH阴性即可认为是阴性，无需进一步的测试。GDH阳性则必须进行附加的难辨梭菌测试：NAAT测试或EIS测试，如果EIS结果不一致，还需再进行NAAT测试。
证据表明，在检测难辨梭菌上，NAATs是良好的独立试验。FDA认可的NAATs包括PCR测试和等温扩大试验。PCR是极好的验证性试验，但等温扩大试验仍不足以推荐。        
过去3年形成的临床实践指南，常常推荐以下的诊断方法。 （1）GDH筛选。通过几步预算法则中的验证性试验来完成。（2）NAAT测试产毒素的艰难梭状芽胞杆菌，但这仅仅是在腹泻的患者中。这种测试在其他临床情况中，也可能出现假阳性。（3）同CCNA和TC相比，EIA检测毒素A和B的方法缺乏敏感性，同时也不能用于独立试验。
4.无需重复检测。（强推荐，中等质量证据）
5.无需治疗性检查。（强推荐，中等质量证据）
若干研究表明，检测阴性后重复试验的阳性率小于样本的5%，另外，重复试验会增加假阳性率的可能。当要求重复实验时，临床医生应该与实验人员交换意见，解释临床基本原理。没有迹象表明，重复试验能提高敏感性，或是提高阴性预测值。
在初期，高度怀疑为CDI的患者，CDI的经验性治疗不应该中断或保留。研究表明，在有症状的患者中，EIA毒素A、B和TC在30天里均表现为阳性，假阳性的病例将增加临床治疗的复杂性，导致需要附加一些不适宜的抗难辨梭菌治疗方案。
轻中重度CDI的处理
我们建议按疾病严重程度来分级：轻度为CDI伴腹泻。中度为有CDI伴腹泻，但未出现严重症状和体征，也没有CDI的并发症。重度为在疾病发展过程中，有低蛋白血症和下面两种表现之一：1,WBC＞15,000 cells/mm3, 2,腹痛，但不伴有其他复杂疾病。
复杂型的CDI为至少发展成下面一种症状：进入重症监护病房；低血压，有或没有使用血管升压药；体温＞38.5°C；肠梗阻；明显的腹胀；精神状态改变；WBC＞35，000 cells/mm3或小于2,000 cells/mm3；乳酸＞2.2mmol/L；任何存在器官衰竭的迹象。
肠梗阻的症状包括急性恶心呕吐、腹泻突然消失、腹部膨隆及影像学表现符合肠管紊乱的征象。这些标准仍未经证实，但它们是根据CDI严重程度评分的临床对照为基准的，同时，在预测死亡可能性和是否有必要行结肠切除术时，这些标准提供了较好的阴性预测值，但阳性预测值相关较差。
最近出现了一个对几个临床评分系统的分析，分析评估了严重CDI的危险因素，而通常认为严重CDI患者是需要重症监护护理或者需要结肠切除术治疗的患者，或者是已经死亡并且他们的死亡是在诊断为CDI后30天内由CDI引起的。大量数据分析得出了严重CDI的三个独立危险因素为：腹胀、白细胞升高、低白蛋白血症，这些通常用来预测疾病的严重程度。
我们建议用这三个标准来重新定义病情的严重性并指导治疗，同时推荐仅使用白细胞和白蛋白检测（而不是血肌酐），因为这两个指标在临床上普遍使用。而且白细胞和白蛋白与CDI的发病直接相关；TcdA是一种强效的中性粒细胞趋化因子，会增加血清白细胞计数。
低白蛋白血症与腹泻的严重程度相关，这是由于腹泻会导致蛋白丢失。我们定义复杂CDI是基于对多变量分析、多案例研究、IDSA/SHEA 指南和ESCMID指南进行的整合。根据严重程度对病人进行准确的分级可及时有效处理病情，避免大多数病人的过度治疗。
6.高度怀疑为CDI的患者，可经验治疗，无需实验室检查结果。当CDI检查阴性时，不应该排除CDI。（强推荐，中等质量证据）
7.尽可能停用不必要的抗菌药物。（强推荐，高质量证据）
12个观察性研究及随机对照试验的meta分析表明，对抗一般感染而不是CDI时，持续使用抗生素明显增加CDI复发的风险。2004-2006年，一项针对246名患者的回顾性分析也证实了非作用于CDI的抗生素与疾病复发的关联，只有在CDI治疗结束后才考虑使用此种抗生素。鉴于观察证据的一致性，除非有绝对指征，CDI患者应该避免使用非作用于CDI的抗生素。
8.轻、中度CDI患者，使用甲硝唑，500mg口服、每天3日、连续10天。（强推荐，高质量证据）
9.重度CDI患者，使用万古霉素，125mg口服、每天4次、连续10天。（强推荐，中等质量证据）
在北美，CDI治疗最常见的一线用药是甲硝唑和万古霉素，并联合使用。2011年非达霉素成为治疗CDI的第三个药物。高度怀疑CDI的病人，在化验结果出来前可以预先使用药物。
但是，在以前的两项RCT研究中，未发现甲硝唑在CDI治疗上优于万古霉素。而最近的两项RCT认为，治疗严重CDI上，万古霉素优于甲硝唑。在一项研究中，根据ad-hoc定义CDI的严重程度，将150名患者进行分类，随机口服甲硝唑或万古霉素。
治疗6天，无毒素残留且无腹泻则为临床治愈。根据该标准，轻度CDI的病人，甲硝唑治疗后治愈率为90%，万古霉素为98%，但是在严重组中甲硝唑的治愈率低下，只有76%，而万古霉素达97%。万古霉素治疗严重CDI优于甲硝唑，虽然这已广泛作为证据，但仍有潜在的局限性。
一是甲硝唑并非标准剂量，二是在CDI治疗期间，当已知甲硝唑在微生物滴定终点的效果要弱于万古霉素，无毒素残留这条治愈标准的定义则无法体现有效性。更为重要的是，试验中定义为轻度CDI的患者，根据治疗指南中的队列研究，考虑他们应为严重CDI患者。
对于轻中度CDI患者，医师们往往偏向于使用甲硝唑是由于可以达到同等疗效，另一个重要原因是廉价。口服万古霉素每天花费71-143美元，而甲硝唑只需要2美元。万古霉素的静脉制剂在住院病人和门诊病人中花费大约一半，但是差距依然很大。
另一个原因是，在住院病人中，使用万古霉素理论上可能导致对肠球菌耐药。然而，在治疗CDI中，对肠球菌耐药不能成为是避免使用万古霉素的理由。在前瞻性观察研究发现，万古霉素和甲硝唑联合使用可改善万古霉素对肠球菌的耐药。
CDI治疗一般为10-14天，所有之前甲硝唑和万古霉素RCT的治疗时间都是10天，没有证据支持更长的治疗时间会更有效，在轻中度CDI初始治疗中，不推荐14天的治疗。如果病人同时有使用非作用于CDI的抗生素，也没有证据支持延长抗CDI治疗时间将更有效。
另一种抗生素非达霉素（200mg 口服 BID 10天）适用于治疗轻中度CDI。基于两项口服万古霉素的RCT，2011年5月，FDA赞成非达霉素的使用。所有出版的3期临床试验中，治疗末期和治疗后25天，非达霉素针对的干预及治疗要优于万古霉素。然而，这种优势仅仅是处于早期感染中。
这些研究发现存在一些重要的局限性。首先，实验均没有到达90天，完整的实验范围需要证明因相同菌株引起的疾病复发。其次，没有生物学可信度来解释非达霉素对特殊菌株的优越性。再次，对于病人使用非达霉素研究的监督测试已经揭示了难辨梭菌的演变，由于核糖核酸聚合酶B的突变，提高非达霉素的最小抑制浓度。最后，非达霉素的费用明显高于万古霉素。
10.甲硝唑治疗5-7d无反应，应立即考虑使用标准剂量万古霉素。（强推荐，中等质量证据）
以往的指南没有提到，当使用甲硝唑无效后，CDI患者应当进行评估，并将甲硝唑替换成万古霉素或其他药物。使用了甲硝唑的CDI患者，进行最大规模的前瞻调查性研究中发现， 207人中的103人在9天治疗期间完全有效。
剩余的患者中，58人初期有效，但90天内复发。使用甲硝唑治疗9天后，46名患者无效，最后医生改用为万古霉素或延长甲硝唑的治疗时间。其中，16个病人中，5人改用万古霉素有效，30人中，15人继续使用甲硝唑治疗也有效果。另外，最终使用甲硝唑有效的患者中，几乎有一半的人是使用的7日疗法。另外，我们没有记录患者出现症状缓解的准确时间。
该研究中，考虑到甲硝唑的初期有效率，针对轻中度的CDI患者，连续7日使用甲硝唑是合理的。但是，这不适用于下面几种情况：有重度CDI临床表现、在治疗中过程中甲硝唑不耐受、因短期疗程无效或出现重度CDI迹象，则需使用万古霉素。
当CDI加重时，可出现肠梗阻表现，病人误认为是甲硝唑的副作用，这是我们建议停用甲硝唑。对于轻中度的CDI，当没有足够的证据支持且开始决定使用万古霉素时，我们也建议停用甲硝唑。
治疗严重并发症的CDI中，临床医生根据IDSA/SHEA指南使用大剂量万古霉素，500mg口服，每天给药四次。这样一来，当患者在使用标准推荐剂量而无效时，使用更大剂量的万古霉素是临床医生的惯用手段。
在一项实验中，46名CDI患者，随机使用500mg口服或125mg口服万古霉素，每天给药四次，比较发现，腹泻的持续时间、复发率、微生物治疗方面没有明显不同。另外，此种剂量的CDI患者中，万古霉素经体内代谢后经粪便排泄，粪便中的浓度达到药物（有效）抑菌浓度的10倍。
考虑到万古霉素在治疗成本上昂贵，对于轻中度的CDI患者，特别是门诊病人，不建议每日使用125mg，每次4次的剂量。
11.轻、中度CDI孕妇或哺乳期妇女，对甲硝唑不耐受或敏感时，应使用标准剂量万古霉素。（强推荐，高质量证据）
在怀孕和哺乳期间，应当避免使用甲硝唑。FDA不建议早期妊娠时使用甲硝唑，因为药物将迅速通过胎盘传播，另外，也有病例报告指出，使用甲硝唑后出现脸部异常表现。甲硝唑及其代谢物可在乳汁和婴儿血液中检测到。
12.口服抗生素不能达到结肠的患者，例如Hartman’s袋、回肠造口术、结肠改道等情况，应联合万古霉素灌肠，直到病情改善。（一定条件下推荐，低质量证据）
面对不完整的结肠，例如行逆行回肠造口术、Hartman’s手术及结肠造口术的病人，口服万古霉素无法达到结肠。甲硝唑也同样未能作用至结肠逆行的弯区，因为小肠会迅速吸收该药物，仅有6-15%的药物随粪便排出。有数据表明，静脉使用甲硝唑可使药物到达结肠，作用于炎症部位。
另外，治疗有效的CDI患者，排泄物中抗生素的浓度将迅速下降。当CDI患者的病变部位不在结肠弯曲时，建议通过灌肠使用万古霉素，以确保药物能达到感染灶。使用100-500mg的生理盐水，加入500mg万古霉素灌肠，生理盐水的量取决于病灶的长度。应当持续进行灌肠治疗，直到患者病情出现显著改变。
13.确诊或怀疑为CDI时，应限制或避免使用抗肠蠕动药物。因为这样可能会掩盖症状，并增加并发症风险。使用抗肠蠕动药物联合其他治疗方案（强推荐，低质量证据）
在IDSA/SHEA指南中，C-III推荐提到避免使用抗肠蠕动药，因为它们可能掩盖症状，导致中毒性局结肠的发生。一篇文献报道称，55名CDI患者使用止泻药，17人出现结肠扩张，5人死亡。然而，所有这些不利的结果发生在一开始就单独使用止泻药的CDI患者中。
报道中有23人存活，他们是使用止泻药的同时联合使用了抗生素。对于轻中度的CDI患者而言，在使用抗生素治疗效果良好的情况下，通过使用止泻药来控制虚弱症状，应当在以后更广泛的实验中做进一步的研究。
严重和复杂CDI的处理
14.所有患者均应支持治疗，包括补液、纠正电解质紊乱、预防药物性血栓性静脉炎。另外，无肠梗阻或显著性腹胀表现时，可口服或肠道进食。（有条件使用，低质量证据）
腹泻易导致血容量下降和电解质紊乱，这两种表现必须纠正。对于肠道功能正常的患者，我们也推荐正常进食或肠内营养（非要素饮食）如可发酵的碳水化合物，这对微生物生长是非常重要的，可能使微生物菌群正常生长。
15.复杂性CDI患者推荐腹部和盆腔CT扫描。（有条件使用，低质量证据）
腹部或盆腔CT扫描有助于明确疾病的严重性和范围，也能够了解结肠壁增厚、腹水、肠梗阻、肠穿孔等并发症情况。如果患者无需立即手术治疗，我们建议病情复杂的患者使用CT扫描。
16.严重 、复杂性CDI患者，无显著性腹胀，推荐万古霉素口服（125mg每天4次）加甲硝唑静脉使用（500mg每天3次）（强推荐，低质量证据）
目前，严重CDI患者在抗生素治疗上的选择和使用，还没有可用的RCT数据。上述建议来源于临床经验、RCDI的数据以及患者中发生肠蠕动功能受损、肠梗阻等并发症的考虑。IDSA/SHEA指南建议，如果患者存在肠梗阻或腹胀严重，可用万古霉素500mg口服或鼻饲管每天给药四次并静脉注射甲硝唑（每天三次）。
对于严重CDI患者，抗生素治疗的更换方法数据资料有限。目前提到的非达霉素在CDI初期治疗中并不比万古霉素差，但是，关于严重复杂的CDI患者，目前没有这种药物疗效的数据资料。
替加环素是一种新的二甲胺四环素，它能够广泛地抑制革兰阳性或阴性菌的活性。有几篇案例报道表明，在严重CDI患者中使用万古霉素和甲硝唑治疗失败后，替加环素作为补救治疗措施，有比较明确的好处。然而，在我们明确推荐替加环素或甲硝唑之前，进一步的实验是必需的。
17.复杂性CDI患者伴肠梗阻或中毒性结肠、和/或显著性腹胀表现，推荐万古霉素口服（500mg每天4次）加万古霉素直肠内给药（500ml中500mg每天4次）加甲硝唑静脉应用（500mg每天3次）（强推荐，低质量证据）
肠梗阻或者严重腹胀患的患者，无法耐受口服或肠内给药，直接滴注万古霉素到达结肠壁可作为一种附加方式使用，静脉注射万古霉素或甲硝唑将直接到达结肠壁。静脉使用甲硝唑，药物必须以有效浓度到达结肠表面，这取决于胆汁分泌到小肠中的量和其在肠道中存在的时间。
虽然口服或肠内使用万古霉素无法完全吸收，但在麻痹性肠梗阻中，到达结肠和CDI病变部位的运送功能将受损。在较小的系列报道中，通过灌肠剂、结肠镜、加长直肠管等方式直接滴注给药是有效的给药方法。在上述方法中，推荐使用剂量为500mg万古霉素，至少配500ml液体，每日给药四次。
在使用高剂量给药方案的同时，配伍的液体也比之前推荐的更多，这是基于这样一个假说，即更多液体量将使药物进一步作用于更近端的结肠，而现在考虑使用万古霉素的剂量比较之前推荐的液体量还要高；我们认为使用500ml以上的液体量，将能作用到升结肠和横结肠。
考虑到增加了结肠直接给药的剂量以及高剂量药物全面吸收存在风险，所以口服或肠内使用万古霉素的剂量已减少。尽管如此，结肠中直接滴注万古霉素仍可与口服或肠内使用万古霉素以及静脉使用甲硝唑联合使用。如果将生理盐水用作万古霉素的灌肠剂，则应该严密监测血清电解质。
这是由于结肠会吸收电解质，随后表现为电解质丢失，特别是高氯血症。如果发生高氯血症，可使用低浓度的氯化物（如林格氏液）。确保感染部位到达有效抗菌浓度是这种联合方式和给药方法的基本原理。
复杂CDI的外科治疗方案
18.所有复杂CDI的患者均应该行外科会诊。患者伴下列任何一种CDI继发性表现时考虑外科治疗：低血压需要血管升压素、脓毒症和器官衰竭表现、意识改变、WBC≥50,000/μl、乳酸≥5mmol/L、或内科治疗5天后未好转（强推荐，中等质量证据）
在治疗严重复杂CDI患者上，主要挑战是无法预判患者的临床治疗是否失败，同时，除了极少数慢性穿孔等并发症外，在外科手术治疗指征或时间上，也缺乏一致性意见。临床治疗失败的危重患者中，会频繁使用“临床恶化”这个模糊的术语。
这些策略把外科当做是挽救治疗，可能归因于复杂CDI患者结肠次全切除术后引起的相关不良预后，而且其死亡率在35%-80%之间。显然，对于病情极重的CDI患者来说，外科治疗是有益的，并且早期外科咨询与患者生存质量的改善相关。
一些研究数据表明，尽早进行结肠切除术会降低死亡率。1989年1月到2009年5月的文献分析发现，早期诊断、结肠次全切除术及回结肠造口术可降低爆发性CDI患者的死亡率。一项研究表明，行结肠切除术的爆发性CDI患者较未行手术的患者而言，死亡率较低。
这些调查进一步表明，复杂CDI患者外科入院治疗也与低死亡率相关，并且，与入院后非外科治疗相比，入院到外科治疗平均时间间隔较短也与低死亡率也相关。
多项研究中相继找到了结肠切除术患者在死亡率上的独立的危险因子，包括发生休克，因缺乏血管生压素、乳酸增加（大于或等于5mmol/L）、精神状态改变、终末器官衰竭、肾衰竭以及气管插管、机械通气的需要等多种因素决定的。
上述研究表明，在发展到休克或器官衰竭之前，早期外科干预有助于提高生存率。当前，仍未有评分系统作为外科干预的标准。然而，患者会有许多不良的预兆性表现，故应考虑早期外科咨询和手术干预。
严重复杂CDI已明确的外科手术方式为结肠次全切除术加回结肠造口术。结肠部分切除的患者较次全切除的患者而言，生存质量差，可能因为CDI通常累及整个结肠。通过结肠浆膜表面情况来进行术中疾病评估是困难的。
虽然一系列文献报道指出，在外科手术中普遍发现结肠穿孔或梗死，但是慢性坏死和穿孔并不是此种疾病所固有的过程，它们可能是因为休克二期发展中非闭塞性血管缺血和血管加压药的使用，或是产生了腹腔间隔综合征以及结肠灌肠的连带反应。
在结肠尚未穿孔阶段，考虑到结肠大部分功能存在，人们对早期外科处理而非结肠切除术的兴趣逐渐增强。最近的病例对照研究表明，患者行回肠袢造口术，术中用聚乙二醇3350配伍平衡盐溶液灌洗，术后显示万古霉素可通过结肠袢口，可使90%以上的患者保留结肠，与有结肠切除术史病例对照发现，可显著提高患者生存率。
超过80%的病例使用的是微创方法，长期随访发现，大部分患者已恢复肠道的连续性。由于对结肠有潜在保护作用，较少有长期不良反应，因而人们愿意尽早使用这种治疗方法。不过，仍需进一步证实。
RCDI的处理
1 复发一到两次的治疗方案
目前还没有统一有效的方法治疗RCDI（复发性艰难梭状芽胞杆菌感染），因而成为人们面临的挑战。CDI患者在早期阶段经过治疗后，8周内发生RCDI的概率是10-20%，但如果患者曾经复发过一次，再次复发的概率会增加到40-65%。复发可因同种或不同原因引起，可能是由于免疫反应损害或微生物菌群的慢性改变。
小范围研究证实患者免疫功能受到损害。在研究CDI住院患者中，发展成RCDI的患者中，IgG抗体对毒素A水平低下。在另一项研究中，注射了清除艰难梭状芽胞杆菌疫苗的3名患者中，IgG对毒素A反应良好。
越来越多的证据证实，结肠微生物菌群的改变为RCDI患者病理生理的主要因素。正常对照组、CDI患者组和RCDI患者组结肠微生物研究发现，RCDI患者组与另外两组比较发现，结肠菌群的多样性明显减少。
另外，相对于其他的治疗方法，粪便微生物群移植（FTM）即将健康人群粪便放入RCDI患者的胃、小肠、结肠中，该方法有效率最高，超过90%。
19.CDI首次复发时，治疗选择和初次治疗相同。如果严重CDI，应使用万古霉素。第二次复发，应间歇性使用万古霉素（有条件推荐，低等质量证据）
抗生素治疗RCDI患者时，使用甲硝唑或万古霉素是必要的，因二者复发率均较低。常见方案为10-14天的重复用药。对于首次复发的患者，指南推荐应使用与早期阶段使用过的相同抗生素，对于再次复发的则推荐使用万古霉素，因为重复使用甲硝唑存在神经病变风险。
而面对病情严重的首次复发患者，即使初始阶段使用过甲硝唑治疗，再次也应使用万古霉素125mg，每天4次，持续10天，这对于任何复发均是首选的方法。如果初始阶段使用过万古霉素，那么可以考虑万古霉素逐渐给药和间歇给药或者仅仅间歇给药方案。另外，随机对照试验中，不建议长期使用万古霉素。
在复发或多次复发患者中，开展了配伍益生菌的抗菌治疗组和安慰剂对照组的患者评估，证实了长效、逐渐、间歇给药方案比常规方案更加有效。研究发现，10-14天标准疗程的患者复发率升高到54%，相比之下，逐渐减量方案患者的复发率是31%，每2到3天间歇给药方案的复发率是14%。
目前没有对照数据支持特定的逐渐或间歇给药方案。据此，我们假定一个简单的价格-效益方案：万古霉素125mg每天4次，10天标准剂量，然后每间隔3天给药125mg，共10次。目前，没有明确证据表明其他抗生素有效，例如利福平或利福昔明。
在一个研究中，7个患者中有6个对万古霉素联合利福平治疗有效。在三个小范围研究中，万古霉素治疗两周之后再用利福平两周，20个患者中16个没有再次复发；然而，最近出版的随机对照实验的治疗方案中，并没有发现利福平降低CDI患者的复发率。而且，利福平耐药性较高，应限制使用。
2 复发大于三次的治疗方案   
20.如果间歇性使用万古霉素后第三次复发，应采用肠道粪便菌群移植。（强推荐，中等质量证据）
肠道粪便菌群移植（FTM）是指把健康个体的粪便放入患病个体的体内来治疗某些疾病。研究表明，RCDI患者的结肠菌群比例不平衡，通过外来粪便引入正常菌群能过改变这种异常，恢复菌群活性和抗移植性。
FMT的首次记录是一例4名伪膜性肠炎患者的案例报道，其中3人病情严重，给予粪便作为灌洗剂（为住院医师提供），辅助抗生素治疗。FMT治疗期间，四个患者所有症状均消失。首次确诊为RCDI患者使用FMT治疗有效的记录是在1983年，一名65岁女性患者，治疗后肠道完整功能正常。
直到1989年，保留灌肠成为FTM最普遍的方法。随后，开始逐渐使用其他替代方法。2000年有了结肠镜，2010年有了自行灌肠剂。2011年，全球大约报道了325例患者行FMT方法，其中约75%的患者使用结肠镜或保留灌肠，25%使用鼻胃管、鼻十二指肠管或胃镜，总的平均治愈率约为91%。
最近，一项70名RCDI患者的研究中发现，即便是感染艰难梭状芽胞杆菌NAP1/BI/027菌株的患者，FMT依然有效。一项面对FMT治疗RCDI患者的回顾性随访研究证实，FMT初次治愈率91%和复发治愈率98%。
过去的现存文献中指出FMT治疗安全、未见不良反应或并发症。然而，潜在的感染性病原体传播仍应该关注。最近出版文献表明，为了防止普通细菌和肠道病毒病原体，对捐献者的血液和大便列出了严格的筛选标准。在一个系列病例中，对初次筛选的普通捐赠者粪便再进行一个标准的滤过、凝固、然后解冻，这种方式的治愈率等于或高于单纯鉴定患者粪便。
FMT的长期随访研究有所受限。至今的随访研究中，77名使用FMT治疗的患者，随访超过三个月（3个月到多余10年）。77名随访对象中，虽然新患疾病与FMT关系不明显，但其中有4人在FMT治疗后某个时间段，出现自身免疫性疾病（类风湿性关节炎，Sjogren综合征，特发性血小板减少性紫癜，周围神经病变）。
为了证实FMT的有效性并确定最佳给药途径，随机对照试验是必需的。免疫抑制患者则需要明确FMT的安全性。一个关于捐献者粪便通过十二直肠灌洗途径的随机对照试验表明，相比于单纯使用万古霉素或万古霉素合用单纯灌洗而非粪便灌洗，粪便通过十二直肠灌洗途径非常有效。
其中，FMT的治愈率是81%，万古霉素加用肠道灌洗为31%，而单纯万古霉素为23%。由于人们认为该研究不道德，已过早结束。美国国立卫生研究院（NIH）发起了一项盲选随机对照试验，通过结肠镜移植捐献者或接受者粪便进行FMT治疗。
3 其他的调查治疗
21.益生菌辅助治疗对减少RCDI患者复发的证据有限。（强推荐，中等质量证据）
益生菌是活性有机体，吸收后对宿主有益。在RCDI患者中测试过几种益生菌，一直以来，它们作为抗生素治疗的补充治疗。在一项研究中发现，鲍氏酵母菌能够减少其中一组RCDI患者的复发率（35%vs65%）；然而这项研究随机化不足，因配合使用了抗菌药。
在最近的研究中，当一组患者使用高剂量（2gm/d）万古霉素时，益生菌的有效性减弱。但在一组复发率为56%到60%的患者中，使用甲硝唑或低剂量万古霉素，有效性正常。在一个小型试验中，植物乳杆菌299v联合甲硝唑与对照组相比，复发率为35%，对照组为66%，但这种不同没有统计学意义。
两项小型随机对照试验表明，乳酸菌GG在RCDI治疗中未见有效性。一项非对照研究发现，使用酸奶作为抗生素的补充治疗，可降低难辨梭菌的复发。
一篇关于益生菌预防抗生素相关性腹泻和治疗CDI的meta分析表明，酵母菌仅对难辨梭菌疾病有效；然而，Cochrane一篇分析指出，通常来说，目前还没有充分的证据建议使用益生菌作为难辨梭菌抗生素的补充治疗。
关于酵母菌最近的系统回顾和meta分析表明，虽然已有大量随机对照试验得出强有力的证据证实酵母菌在预防抗生素相关腹泻方面有效，但在治疗艰难梭状芽胞杆菌疾病上把其作为配合抗生素的补充治疗，有效证据仍不够，还需更多的随机对照试验加以证明。
因此，目前并无明显证据支持在RCDI治疗中使用益生菌，酵母菌治疗的有效证据也还不够。在疾病早期或严重阶段，也没有证据证明可使用益生菌。而且，益生菌是活性有机体，应谨慎使用。而对于严重免疫抑制的患者，可能因细菌或真菌引发菌血症，故应该禁用益生菌。
已有静脉置管的患者引发酵母菌真菌血症的病例，因此，ICU患者或免疫抑制患者中不推荐使用。也有大量的病例报道指出，非免疫抑制患者（大部分老年人）遭受侵入性乳酸杆菌感染。最终，FDA没有规范有效菌种的使用，人们未能有效管控益生菌。
另外，有研究证实，一些益生菌包含死的有机体，换个说法就是，存在产品标签以外的有机体。由于缺乏有效性数据，且存在大量数据指出它们存在潜在危害、高成本、缺乏生物相似度，故不建议使用这类益生菌。
无毒性的艰难梭状芽胞杆菌菌株已开始治疗CDI。两名RCDI患者使用了该种菌株，症状缓解，但暂时没有相关的随机对照试验。
22.目前仍无有效的免疫治疗。单独使用免疫球蛋白（IVIG）治疗RCDI没有作用。但是，低丙种球蛋白血症的患者可能受益。（强推荐，低质量证据）
证据表明，CDI治疗后发生腹泻的处理方法与宿主免疫反应的发展关系密切。这一证据包括在成功治疗CDI后，患者机体抗毒素抗体增加，并且相对于发展成RCDI的CDI患者，RCDI患者体内IgG型抗毒素A抗体呈现低水平。因此，在治疗严重CDI和RCDI患者上，免疫治疗方法引起了人们的兴趣。
到目前为止，静脉内注射免疫球蛋白治疗RCDI患者的报道仅有6例，且这6个病例中，病原体、患者年龄、治疗剂量、治疗时间等参数都不一样。一些患者也接受其他标准治疗，难以解释治疗的有效性。已有一些病例报道指出，使用静脉内注射免疫球蛋白对患者被动免疫治疗有效，包括儿童和****。
近期有综述认为，考虑到缺乏随机对照试验，证据有效性不高。丙种免疫球蛋白缺乏症患者可能是一个例外，***患者中是较为普遍，这类人群易发展为CDI。在一项研究中，接受心脏移植的人群患CDI风险会增加5倍。这些患者免疫球蛋白下降，免疫球蛋白治疗会降低CDI或RCDI复发风险。
对于这类患者，使用免疫球蛋白可能是有益的，但是在明确之前，仍需更多的研究去证实。另外，静脉内注射免疫球蛋白与药物引起的无菌性脑膜炎和血容量负荷状态密切相关。在一项二期临床试验中，毒素A和B单克隆抗体作为抗生素的补充治疗，显示其可以降低CDI患者的复发率。然而，其仅能用于于临床三期试验中。
在荷兰，人们研究了口服抗梭状芽孢杆菌乳清蛋白，由于奶牛对艰难梭状芽胞杆菌毒素免疫而产生该类乳清蛋白。早期研究显示其对RCDI患者有良好的治疗前景，且无进一步的复发，但在研究后期，复发率上没有明显的下降（44%vs45%）。由于缺乏资金，该实验的后续研究已经停止。
健康志愿者测试到了包含毒素A、B的疫苗。健康****毒素A的IgG水平高于其他研究中的相关蛋白质水平。主动免疫该疫苗联合使用抗生素，已有效治疗3名RCDI患者。试验中的疫苗有几种。目前没有十足的证据证实胆盐载体和肠道灌洗的有效性。
CDI与多种不利状况的治疗方案
近来发现以下患者会增高感染风险或引起CDI不良后果：IBD（炎症性肠病）患者，包括回肠造口术或结肠切除术后携带有结肠袋的患者、慢性肝病患者、***接受者，恶性肿瘤患者，特别是正在化疗人群、长期使用类固醇患者、低丙种球蛋白血症患者、怀孕妇女或围产期女性。
1 IBD的病人
23.IBD的住院患者有活动性表现，均应检查CDI。（强推荐，高质量证据）
24.IBD非住院患者，之前疾病无活动性而出现腹泻，或有风险因素存在，例如近期住院、或使用抗生素，应检查CDI。（强推荐，中等质量证据）
目前，IBD患者中CDI的发生率显著的增加，在儿童和****中，复发率高达1/3。危险因素包括结肠炎症，特别是溃疡性结肠炎、严重的潜伏性IBD及正接受免疫抑制治疗。在各类治疗中，使用类固醇激素风险最高，它使CDI发病率升高三倍。CDI患者使用类固醇激素两周，死亡率将增加2倍。
与非CDI的IBD患者或非IBD的CDI患者相比，IBD患者有较高的结肠切除术风险和较大的死亡率。爆发性IBD和CDI的临床表现常难以区别，为了快速诊断并建立合理的治疗方案，通常需要较高水平的鉴别能力。爆发性IBD患者需要住院的治疗，另外，有CDI风险的流动患者或患者出现难以解释的病情恶化，均需要检测难辨梭菌。
25.IBD患者伴严重结肠炎时，等待艰难梭菌检查结果同时，应开始CDI经验治疗，并针对IBD活动性表现的治疗（有条件推荐，低质量证据）
26.IBD患者有CDI时，可继续维持使用免疫抑制。对未治疗的CDI，应避免强化免疫抑制治疗。（有条件推荐，低质量证据）
27.IBD患者外科结肠切除造袋时，可能会发展为CDI，如有症状应检测CDI。（强推荐，中等质量证据）
治疗伴有免疫抑制的患者具有挑战性，另外，当CDI患者表现出IBD恶化时，也十分棘手。治疗中，应依据临床症状的严重程度决定是等待证实CDI的阳性检测结果还是直接进行经验治疗。
面对轻中度患者，如果没有发现新的艰难梭状芽胞杆菌风险因素或大便常规阳性，那么，单独治疗爆发性IBD是合理的。然而，严重的结肠炎患者，特别是当前存在新的风险因素，联合治疗可能是合理的。因为区分隐匿性IBD和CDI的单独表现是困难的。
同时，由于患者使用免疫抑制联合抗生素治疗的后果使得数据资料受限，我们推荐IBD-CDI患者免疫治疗应持续使用目前剂量。研究显示，减少全身使用糖皮质激素的剂量可能会降低结肠切除术的必要性，但目前尚没有前瞻性研究支持或反驳这一说法。
CDI患者治疗中，加大糖皮质激素剂量和开始使用抗肿瘤坏死因子应避免持续72小时。由于爆发性结肠炎患者可能需急诊结肠切除术，故需要外科医生协助治疗。治疗效果则基于患者本身的临床症状和体征。
然而，如果在CDI治疗结束后，仍出现腹泻，需复查艰难梭状芽胞杆菌。若检测为阴性，那么加大IBD患者的免疫抑制治疗将有助于缓解长期腹泻。虽然推荐这种检测与之前建议相冲突，但根据某些作者的临床经验，IBD患者中需不断复查大便常规。
结肠切除术和回肠造口术带有回肠袋的患者，出现大便次数增加、造瘘术、出血、全身性发热、腹痛、白细胞增高等症状，应怀疑CDI。因为几项研究发现有这些症状的患者预后不佳的比例很高，所以高水平的鉴别是必需的。
另外，所有慢性或者无法解释症状的患者都需查艰难梭状芽胞杆菌。艰难梭状芽胞杆菌引起的肠炎和隐窝炎的治疗与其他IBD患者的治疗类似。
2 免疫抑制的患者     
28.免疫抑制（包括恶性肿瘤、化疗、糖皮质激素治疗、***和肝硬化）会增加CDI风险，当有腹泻表现时，应进应检测CDI。（强推荐，中等质量证据）
在社区获得性CDI患者中，0.2%的患者可能伴有慢性肝疾病或肝硬化，而在医院获得性CDI患者中，这一比例大概在2-5%之间。患者移植后风险较高，其中有3-11%的患者发展为CDI。
使用抗生素或者PPI治疗是肝硬化患者患CDI的风险因子，但同没有肝疾病的对照组相比，这种风险是否较高目前还不清楚。目前，不认为肝疾病的严重性是独立的风险因子。推荐的治疗方式与其他患者相同。
3 孕妇和围产期妇女
29.围产期女性出现腹泻，应立即检测CDI。（有条件推荐，低质量证据）
在住院孕妇中，虽然CDI患病率一直较低，为0.02%。但一篇10例围产期CDI患者的病例报告表明。有4人住院治疗，其中1例死亡。这类新的潜在高风险的群体，引起了人们的关注。上述大多数女性在近期均使用过抗生素。
另外一则报道发现，剖宫产术的妇女患CDI的风险高于顺产患者。另外，严重CDI患者中，孕产妇和胎儿死亡率较高，当中有一半人发展为中毒性巨结肠。所以，对于孕妇和围产期妇女，高水平的鉴别、早期检测、合理使用抗生素是必需的。
感染的控制和预防
30.医院整体的感染控制计划有助于减少CDI。（有条件推荐，中等质量证据）
早期进行CDI检测就可以早期治疗，尽早采取控制感染的措施。APICE推荐几种监管措施：
1、仔细鉴别高风险患者（最近或经常使用抗菌药、使用抗肿瘤治疗、高龄、最近住院、曾经在护理中心居住、既往患过CDI）；
2、提倡使用快速、高敏感性、高特异性等最佳检测手段诊断难辨梭菌；3、确保有工作人员及时了解艰难梭状芽胞杆菌阳性结果以采取合适的治疗和隔离预防措施。
先前的报告指出，一个机构通过全面努力来控制由高毒性菌株（NAPI/BI/027）引起CDI流行，使用控制CDI的综合处理，包括教育、基金支持、扩大感染控制措施、发展难辨梭菌管理团队、管理抗生素。这些措施的使用使CDI患者的住院率从7.2/1000降低至4.8/1000。
31.无腹泻的住院患者不推荐常规筛检艰难梭菌。无症状携带者无需治疗。（强推荐，低质量证据）
患者和医院工作者是艰难梭状芽胞杆菌无症状携带者，可在医院引起水平传播。一般不推荐对携带者使用抗生素治疗。研究表明，甲硝唑未能有效清除携带者身上的病原体，而万古霉素能清除粪便中的病原体，但由于会产生新的菌株，两月后其复发率较高；有人在使用万古霉素治疗后从无症状携带者发展成了CDI患者。另外，治疗携带者可能增加细菌孢子的脱落。
32.合理控制管理抗生素使用，有助于减少CDI。（强推荐，高质量证据）
抗生素是CDI最大的风险因子。任何抗生素都能引起CDI，其中克林霉素、先锋类、喹诺酮类或多重使用、长期使用抗生素威胁最大。大量研究表明，限制抗生素治疗是CDI预防的有效措施。一项研究表明，在疾病流行期间，抗生素管理工作将能降低60%的CDI发生率。
在疾病流行时期，积极管控CDI，虽然对耐万古霉素的肠球菌感染无效，但能够区分不利趋势，加大早期干预的机会。遵循抗生素使用规则，对CDI流行的控制可能是明智的。另外，抗生素管理纲要已经出版。
33.CDI患者可采取最小限度接触隔离措施，直到腹泻缓解。（强推荐，高质量证据）
在感染患者房间的表面培养出艰难梭状芽胞杆菌的几率远高于非感染患者。即使比有症状CDI患者房间表面细菌培养水平低，但无症状CDI患者房间表面也能培养出艰难梭状芽胞杆菌。
另外，CDI患者曾伴腹泻时，即使已经过去2周没有出现腹泻，患者皮肤表面仍沾有艰难梭状芽胞杆菌，可能通过检查者的手进行传播。推荐在腹泻停止48小时后保持接触预防措施。其中，一些机构已经把住院期间的接触预防措施当做CDI感染控制措施的一部分。
34.已知或怀疑为CDI患者时，应住单间或与已证实为CDI患者同住。（强推荐，高质量证据）
一项院内获得性CDI的队列研究表明，双人间比单人间感染率高，同时，如果房间同伴是艰难梭状芽胞杆菌阳性患者，另一名患者有极高的感染风险。如果没有单间，两名CDI患者应该同住一个房间。
35.进入已知或怀疑为CDI患者房间的医务人员或探视者，应采取手卫生措施、隔离屏障（包括手套、隔离衣）（强推荐，中等质量证据）
手卫生是预防院内感染的基础，包括CDI。 虽然含酒精的防腐剂能去除手中大部分有活性细菌和病毒，但艰难梭状芽胞杆菌芽孢是个例外。因而，推荐使用肥皂水洗手。但有研究表明，16个手中有难辨梭菌的人，经普通肥皂洗手后，仍有14人手中有该细菌，而经4%的氯已定洗手后，7个人中只有1个细菌阳性。
与CDI患者接触的人群，很容易接触到沾有细菌芽孢的手。一个有关使用含乙烯基手套前瞻性对照试验表明极大的降低了CDI的感染率。使用该手套之前的出院人群比例是7.7/1000，使用之后比例是1.5/1000。
在了解使用手套可以预防CDI的传播后，怎样使用手套更为重要，也推荐使用隔离衣。记得在离开患者房间之前，必须脱掉隔离衣和手套。
36.应使用一次性可销毁的物品来预防CDI传播。CDI患者房间内的非一次性物品应仅用于该房间，CDI患者使用过的物品应彻底消毒。（强推荐，中等质量证据）
若干研究显示，使用一次性体温计而不是电子体温计能减少CDI。在随机对照试验中，当一次性体温计代替电子体温计使用时，CDI比例将会显著下降，从0.37/1000降到0.16/1000，并且一次性体温计有成本效益。另外，建议非一次性设备应只在患者房间内使用。
37.推荐使用EPA（美国环保署）登记的能够杀灭艰难梭菌芽孢的消毒液、或含有5000p.p.m氯的清洁剂，进行环境表面消毒，在可能污染艰难梭菌的区域使用。（强推荐，高质量证据）
环境在院内感染中十分重要。减少艰难梭状芽胞杆菌的接触环境也可降低感染率，包括在骨髓移植科使用次氯酸盐溶液，在另一处使用铵盐混合物净化剂。疾控中心推荐使用EPA登记的能够杀灭艰难梭菌芽孢的消毒液。可利用的氯消毒液浓度为5000p.p.m。有证据支持其使用，5000p.p.m/min，持续10分钟。
38.虽然两个益生菌（乳酸杆菌GG和布拉酵母菌）减少抗生素相关腹泻的中等证据，但益生菌预防CDI的证据尚不充分。（强推荐，低质量证据）
一些meta分析研究显示，带益生菌的CDI患者中，抗生素相关腹泻减少，但此类研究非常有限。一个随机对照研究显示，抗生素治疗的住院患者在使用包含干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌的乳酪饮品，可降低患者CDI的风险。但是在该研究中，患者人数较少，且排除了使用高危抗生素治疗的患者，同时，安慰剂对照组中，少量患者有较高CDI风险。
在另一项研究报道中，255名住院患者使用了包含有嗜酸乳杆菌CL1285和嗜酸乳杆菌LBC80R的胶囊，发现能够有效预防AAD和CDI。目前没有充分的证据支持常规使用益生菌来预防CDI。与RCDI相关的益生菌在前面部分也已经讨论过。

转自丁香园