柳叶刀综述：登革热来袭 你准备好了吗？

海内知己

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图 1. 红色、橙色、浅粉依次表示登革热病例数量的高、中、低。从图中可见，我国南方属于红色 - 高发区。

病毒学

登革热的传播与人、蚊子、病毒和环境因素之间的相互作用密不可分。登革病毒四种血清型具有遗传多样性，在氨基酸水平上差异较大（一致性约为 60%-75%），同一血清型的病毒在氨基酸水平上有 3% 的差别、在核苷酸水平有 6% 的差别，从而在系统发育上分为不同的基因型和分支。

血清型和分支间的遗传变异成为十分关键的因素，它决定了登革病毒不同的病毒适应性、毒力以及潜在流行传播趋势。例如，具有复制优势的病毒株相较于复制能力弱的病毒株，可在人群和蚊子种群中迅速繁殖与传播，有可能最终取代适应性差的种株。

病毒的遗传特性还影响宿主预先存在的免疫应答以及宿主整体抗病毒免疫反应，从而使得不同血清型和分支所引发的临床表现各异、病情轻重不一。此外，个体在急性发病期体内登革病毒的种群遗传结构可能对疾病预后起重要影响。

登革热病例新分类标准

登革病毒感染后经过 4-8 天的潜伏期，所引起患者的症状轻重不一，更多者无症状或呈亚临床感染状态，经过自限性过程可痊愈；同时也有少部分人病情恶化成重症病例，主要表现为血浆渗漏伴或不伴出血。

患者常急性起病，历经三个病程阶段：急性发热期、极期和恢复期。极期约开始于退热之时，该阶段毛细血管渗透性增加伴红细胞比容升高，导致低血容量性休克、器官衰竭、代谢性酸中毒、弥散性血管内凝血和严重出血。重症登革热患者可出现肝炎、神经系统疾病、心肌炎、无血浆渗漏的严重出血或休克。

如果未经治疗，患者死亡率可高达 20%；而通过静脉补液与恰当的病人护理，可使死亡率降到不足 1%。有研究显示，所调研的成年登革热患者中有 57% 的人在病愈后 2 年仍出现持续的症状如关节痛或疲劳，该现象值得进一步深入研究。

诊断方法

可选择的诊断方法包括使用试剂盒检测病毒或其组分（基因组和抗原）、检测宿主对病毒的免疫应答。而选择何种试剂盒则取决于样本收集时间以及检测目的。

患者开始发热后约 4-5 天即可检测得到病毒血症，且病毒血症与发热持续时间密切相关。初次感染时，抗登革病毒 IgG 抗体产生相对缓慢。开始发热后 8-10 天血清滴度较低，而开始发热后约 5 天时间即可检测得到抗登革病毒 IgM 抗体，且该抗体可持续 2-3 月。再次感染时，IgG 抗体迅速增加，发热后不久可检测滴度就很高了。在某些情况下，抗登革病毒的 IgM 抗体有可能检测不到。

诊断登革热最佳临床化验取材是患者血清样本，其次为血浆、血液和组织样本（如肝、脾、淋巴结、肺及死亡病例脑组织等）。

诊断实验方法有多种：

1. 常规诊断首选 C6/36 白纹伊蚊细胞系分离登革病毒；

2. 诊断敏感性最高的方法则为蚊子接种繁殖；

3. 鉴别病毒血清型可选用免疫荧光血清型特异性单克隆抗体试剂盒，或者逆转录酶 - 聚合酶链反应（RT-PCR）法，RT-PCR 和实时 RT-PCR 技术已成为基因组检测的首选方法。

4. 提取病毒 RNA，可采集患者的血清、血液、血浆、组织（包括福尔马林固定的标本）、滤纸回收的血液以及新鲜唾液。

目前，已有很多 RT-PCR 和实时 RT-PCR 检测操作流程可供参考，但几乎还没有成熟操作经过仔细校验。5. 检测到抗登革病毒 IgM 抗体，提示近期感染或活动性感染，该法是目前实验室监测疫情使用范围最广的方法。不同规格的 ELISA 试剂盒检测 IgM 抗体的敏感性和特异性有所不同。另有研究提出，使用血清、唾液和尿液检测 IgA 和 IgE 抗体，可作为诊断登革热的替代实验方法。6. 血凝抑制试验、IgG ELISA 以及中和试验法，有助于发现既往感染史。其中，中和试验时测定抗登革病毒抗体特异性最高的方法。病毒蚀斑减少中和试验（PRNT）一直广泛用于血清流行病学调查和疫苗研究，但不同实验室间的可重复性较低。目前，已发展多种诊断和预后检测技术，用于在疾病早期阶段识别重症病例；研究发现，病毒血症和 NS1 水平与疾病严重程度相关，但仍需未来进一步研究；超声检查法可作为预测登革热疾病严重程度的有效辅助手段；对患者进行基因芯片分析，有助于发现影响病情轻重的基因因素。

致病机制

重症登革热的病理生理基础涉及多个因素，机体保护应激与病理改变取决于宿主遗传 / 免疫背景和病毒因素。（1）宿主出现登革出血热 / 登革休克综合征的相关风险因素

（2）抗体依赖性增强作用

（3）T 细胞反应

（4）细胞因子风暴和血管渗漏

（5）激活补体

（6）自身免疫

干预措施

（1）疫苗

较为理想的登革热疫苗应具备以下几个特征：

• ****和儿童使用安全；
• 避免抗体依赖性增强作用与发生病理反应；
• 接种便捷仅需 1-2 剂；
• 诱导维持反应原性和免疫原性的平衡；
• 遗传稳定；
• 刺激产生中和抗体和 Th1 细胞介导的免疫；
• 诱导产生长久的免疫力和保护作用；
• 易于储存和运输；
• 价格低廉。
  
  

而当前登革疫苗研制中所面临的困难挑战包括：

• 存在激发抗体依赖性增强反应的可能；
• 疫苗必须是四价的；
• 登革病毒血清型并不能诱导维持长久的异型免疫；
• 没有理想的动物模型供免疫学研究；
• 体现病毒毒力的标志物尚不成熟；
• 有关疫苗保护作用的理论还不完全清楚；
• 再次感染（特别是距离初次感染时间间隔很长）可能导致重症登革热；
• 应评价候选疫苗在不同地域、不同传播模式下的效能。
  
  
  

yangwawa_1976

革热虽然在北方不常见，但看发病有增多趋势并跨区域传播，还是要提高警惕，保持环境卫生，消灭蚊虫。

ygk5366

漫漫兮修远兮，预防为主，消灭蚊虫！

xini81

省又进入了防控登革热的紧急状态

飞鸿药师

别个地图中国绝大多数地区都不是高发区呢^_^有时候在内陆地区也挺好的，只是沿海城市的确压力比较大，防蚊灭蚊的工作真的不能忽视