吸入性抗生素治疗支气管扩张症的前景与局限性

尘埃69

非囊性纤维化支气管扩张症（支扩）是一种由多种原因引起的气道疾病。慢性细菌感染与疾病进展及反复急性加重相关，导致症状加重，肺功能和生活质量下降，也是病死率增加的原因之一。

抗生素在治疗感染、急性加重和预防致病菌的慢性气道定植方面发挥了重要作用，但与慢阻肺及支气管哮喘相比，稳定期支扩的治疗未得到足够的重视。吸入性药物可在局部达到较高的浓度且毒性低，但可刺激气道，出现支气管痉挛等不良反应，因此，20 世纪 40 年代后抗生素吸入治疗被否定。近期有关吸入抗生素治疗支扩的研究有了新的进展，但仍存在争议。

早在 20 世纪 50 年代，Farber 和 Ross 尝试使用吸入青霉素和链霉素改善支扩患者的临床症状。20 世纪 80 年代开始，陆续应用雾化吸入阿莫西林、头孢他啶和妥布霉素等治疗支扩，明显改善了支扩患者的黏液高分泌、痰量、痰脓性成分、患者的住院次数和住院时间，降低了疾病的严重度但并未产生明显的细菌耐药性。
近 20 年来研究最多的是吸入氨基糖苷类抗生素（妥布霉素或庆大霉素）治疗支扩。几项设计良好的随机对照试验（RCT）结果显示，长期吸入妥布霉素或庆大霉素可有效降低稳定期支扩患者的痰菌负荷，提高痰中铜绿假单胞菌的清除率，且细菌耐药率和新致病微生物的出现率低；同时吸入抗生素可改善患者的临床症状，减轻病情，降低患者的住院率。
近年来陆续有吸入环丙沙星和多黏菌素的报道。Steinfort 和 Steinfort 发现长期吸入多黏菌素治疗慢性支扩安全有效，可延缓肺功能的下降，且未出现严重的不良反应。近期有关吸入环丙沙星或多黏菌素治疗支扩的 RCT 研究结果证实了吸入抗生素可降低急性加重的次数，延长急性加重再次发作的时间。

上述研究所使用的抗生素包括氨基糖苷类（主要是妥布霉素和庆大霉素）、喹诺酮类（主要是环丙沙星）、头孢菌素类、多黏菌素和β- 内酰胺类等。疗程为 4 周至 12 个月，多数为间歇给药或周期性给药。剂型以液体或干粉剂为主，通过雾化器给药或干粉装置给药，也可将药物进行脂质体包装，增加药物的稳定性。

吸入性抗生素治疗稳定期支扩可明显降低患者的痰菌量，增加痰中铜绿假单胞菌的清除率，且极少出现细菌耐药性和新的致病菌。痰菌量的下降最终降低了黏液的分泌，但吸入抗生素能否改善患者的生命质量与肺功能，其安全性如何，尚值得进一步探讨。

我们近期对长期吸入抗生素治疗支扩的文献进行荟萃分析（待发表）后发现可明显改善支扩患者的疾病严重程度，降低急性加重的风险，减少住院次数和住院天数，但对于肺功能和生命质量的改善仍然没有明确的结论。可能是因为支扩患者多为老年且多有严重的气流受限或气道阻塞等基础肺疾病，使得肺功能的改善难以测定。
此外，对患者全身症状的改善缺乏合理全面的评估体系。因此，关于吸入抗生素对支扩患者肺功能和生命质量的改善仍需进一步研究。

其次，上述诸多研究结果证实吸入抗生素可显著降低痰菌密度，增加痰中铜绿假单胞菌的清除率，然而，随着治疗的结束，药物的停用，在随访期内很多细菌会重新出现，痰菌密度会达到与治疗前相似的水平，已根除的细菌也会重新出现，这对长期吸入抗生素治疗支扩提出了严峻的挑战。

吸入性抗生素可增加患者发生喘息、支气管痉挛、异常味觉、呼吸困难等风险，但是这些不良反应大多能够耐受，其严重性与受试人群的人口学特征、疾病严重性、患者的健康状况、有效评估手段等密切相关，这也是一个亟需解决的问题。

有关研究几乎都是国外报道，我国还没有关于吸入抗生素治疗非囊性纤维化支扩的大规模临床试验。我国是支扩患者大国，一项单纯电话调查研究结果显示，在接受调查的群体中，确诊的支扩患病率为 135/10811（1. 2%）。由于存在尚未就医而未被诊断的支扩患者，实际支扩的发病率远远高于此数据。
近来我国将开展吸入性干粉剂型治疗稳定期支扩的临床试验，相信在不久的将来会有更多的成熟产品进入我国市场，这是呼吸科医师和支扩患者的福音。

总之，我国目前支扩形势不容乐观，吸入性抗生素治疗稳定期支扩患者的前景可期，风险可控。未来，我国吸入性抗生素治疗支扩的研究应主要着眼于以下几个方面：
（1）严格的、大样本的、多中心随机对照试验评估吸入性抗生素治疗支扩的有效性和安全性。
（2）确定可吸入性抗生素的类型、用药剂量及疗程，达到良好的微生物学效应（长期保持低菌负荷或无致病菌的定植），又能获得较好的临床效应，且不良反应小和细菌耐药性低。
（3）完善临床评估制度，不仅是针对呼吸道症状改善的评估，还应包括全身症状改善的评估。进一步探索吸入性抗生素治疗对支扩患者肺功能及生命质量改善的有效性。

本文摘自《中华结核和呼吸杂志》2015 年 1 月第 38 卷第 1 期