禽流感患者识别与救治

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——首都医科大学附属北京佑安医院感染科梁连春副教授访谈

     诊断

     对伴或不伴流感样症状的发热患者、或不明原因肺炎[注]患者,特别在冬春季节,应详细询问流行病学史。


    患者识别

     目前早期诊断人禽流感散发病例仍是难点。

     临床症状 早期表现与普通流感相似,主要为发热(多超过39℃),部分患者有消化道症状,病程持续1~7天。重症患者可有肺炎且进展迅速,短期内出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、病毒血症及多脏器功能衰竭等。

     实验室检查 大部分患者外周血白细胞、淋巴细胞和血小板减少,合并多种酶学异常。我国患者中相当比例(近40%)出现蛋白尿。

     影像学检查 发生肺炎后,胸部平片和CT检查示肺内片状高密度影。

                               
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    图1 H5N1感染胸片
     患者肺炎从就诊时(A)开始,4天后迅速进展为双侧肺炎(B)。
     源自《柳叶刀》[Lancet. 2008,371(9622):1464]

       诊断标准

     医学观察病例 有以下流行病学史,1周内出现流感样临床表现者:

     1. 发病前7天内,接触过病、死禽(包括野生禽鸟)或其排泄、分泌物或暴露于其排泄、分泌物污染的环境;

     2. 发病前14天内,曾到过活禽交易、宰杀市场;

     3. 发病前14天内,与人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例有过密切接触;

     4. 发病前14天内,有在异常病、死禽地区居住、生活、工作史;

     5. 高危职业史:从事饲养、贩卖、屠宰、加工、诊治家禽工作人员;可能暴露于动物和人禽流感病毒或潜在感染性材料的实验室人员;未采取严格个人防护措施,处置动物高致病性禽流感疫情人员;未采取严格个人防护措施,诊治、护理人禽流感疑似、临床或实验室确诊病例的医护人员。

     疑似病例 具备上述流行病学史中任何一项、且无其他明确诊断的肺炎病例。

     临床诊断病例 包括两种情况:

     1. 被诊为疑似病例,但无法取得临床检验标本或实验室检查证据,而与其有共同接触史的人被诊断为确诊病例,且排除其他诊断者。

     2. 具备上述流行病学史中任何一项,有相应临床表现,实验室病原检测患者恢复期血清红细胞凝集抑制(HI)试验或微量中和试验(MN)病毒抗体阳性(HI抗体或中和抗体效价≥40)。

     确诊病例 有流行病学接触史和临床表现,从患者呼吸道分泌物或相关组织标本中分离出病毒,或病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性,或发病初期和恢复期双份血清病毒亚型毒株抗体滴度升高4倍或以上者。

   

    鉴别诊断

     普通感冒 起病较缓慢,症状较轻,无明显中毒症状。血清学和免疫荧光等检验可明确诊断。

     流行性感冒 起病急,前驱期即出现乏力、高热、寒战、头痛及全身酸痛等不适。全身症状重而体征较轻,严重时引起肺炎、呼吸衰竭、多脏器功能衰竭等,儿童、老人可死于并发症。难与人禽流感鉴别,需病原学确诊。

     军团菌病 多见于夏秋季,表现为重型肺炎,白细胞总数增高,可合并肝、肾损伤。轻型病例类似流感。红霉素、利福平和庆大霉素等对本病有效,确诊依据病原学检查。

     支原体肺炎 多发于秋冬季节,主要见于儿童和青少年,现在成人中亦非少见。呼吸道感染有咽炎和支气管炎,少数累及肺,X线表现与病毒性肺炎相似。冷凝集试验和链球菌MG凝集试验有助诊断,确诊依赖病原体分离。

   

     注:不明原因肺炎是指同时具备以下4条且不能作出明确诊断的肺炎:①发热(≥38℃);②具有肺炎或ARDS的影像学特征;③发病早期白细胞总数降低或正常,或淋巴细胞分类计数减少;④经抗生素规范治疗3至5天,病情无明显改善。


    治疗

     对医学观察及疑似病例,及时隔离,取样送检;对临床诊断或确诊病例,早期给予抗病毒及免疫调节治疗;对重症病例积极抢救。

   
    治疗原则

     目前禽流感患者的治疗很困难,患者死亡率超过60%。早发现、早隔离、早诊断、早治疗是挽救患者生命的关键。

                               
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    图2 H5N1感染的病程
     H5N1感染病程中患者鼻咽部病毒载量、细胞因子、抗体滴度和CD8+淋巴细胞变化过程。
     源自《柳叶刀》[Lancet. 2008,371(9622):1464]
    抗病毒药物

     目前尚无针对H5N1的特效药物,早期(发病48小时内)应用抗病毒药物可减轻症状,改善患者预后。

     神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦为新型抗流感病毒药物,可抑制禽流感病毒H5N1和H9N2。

     成人剂量为75 mg,每日两次。儿童中体重<15 kg者为30 mg,每日两次;15~23 kg者为45 mg,每日两次;24~40 kg者为60 mg,每日两次;体重40 kg以上及13岁以上儿童剂量与成人相同。

     离子通道M2阻滞剂 金刚烷胺和金刚乙胺可抑制病毒复制,早期应用可能有助于阻止病情发展、改善患者预后,但某些毒株可能对二者耐药。

     金刚烷胺和金刚乙胺成人剂量每日100~200 mg,儿童每日5 mg/kg,分两次口服,疗程共5天。应注意其中枢神经系统和胃肠道副作用。肾功能受损者酌情减量,老年患者及孕妇应慎用,哺乳期女性和1岁以下婴儿禁用。

   
    对症及支持治疗

     糖皮质激素 可抑制肺组织炎性损伤、防止肺纤维化,减轻全身炎症反应状态。长期大剂量使用可诱发感染,故一般不推荐使用。

     患者在短期内病情迅速进展、氧合指数<300 mmHg并有持续迅速下降趋势,或合并脓毒血症伴肾上腺皮质功能不全时,可考虑短期、适量使用糖皮质激素,如氢化可的松200 mg/d或甲基泼尼松龙0.5~1 mg/(kg·d)。在临床状况好转后,及时减量停用。

     抗菌药物 对疑似、临床诊断或确诊病例,一般不提倡抗菌治疗,但如果合并细菌感染,可根据具体情况选用抗菌药物。

     血浆治疗 对发病2周内的重症患者,及时给予人禽流感恢复期患者血浆,可能提高救治成功率。我国已有1例患者接受恢复期血浆治疗后康复,但其疗效尚需进一步证实。

     噬血细胞增多症治疗 重症患者可合并反应性噬血细胞增多症,其诊断标准包括:① 发热;② 脾大;③ 外周血两系或以上血细胞绝对值降低;④ 高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症;⑤ 骨髓像可见噬血细胞现象;⑥ 高铁蛋白血症;⑦ 自然杀伤细胞活性降低或缺如;⑧ 可溶性CD25水平增高。满足上述8项标准中5项即可确诊。对患者可给予静脉注射丙种球蛋白、糖皮质激素和足叶乙甙等经验性治疗。

     氧疗和呼吸支持 患者出现呼吸衰竭时应及时给予呼吸支持治疗,包括经鼻管或面罩吸氧、正压通气治疗,保证其血氧分压>60 mmHg。如经常规氧疗后患者低氧血症不能纠正,应按ARDS治疗原则及时行机械通气。同时加强呼吸道管理,防止机械通气相关合并症。


     如果您曾参与禽流感患者诊疗或在此领域积累了经验,并希望与更多临床医师交流或分享心得,敬请联系我们。

     电话:(010)64036988-219 Email:duh@cmt.com.cn
http://www.cmt.com.cn/article/090212/a090212a1001.htm

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——首都医科大学附属北京佑安医院感染科梁连春副教授访谈

据世界卫生组织(WHO)资料,自2003年登记首例患者至2009年2月5日,我国累计确诊人禽流感患者38例,其中25例死亡,死亡率达65.8%。2009年春节前后,我国各地陆续报告8例人禽流感病例,5例死亡。

     有专家提醒,高致病性禽流感病毒(H5N1)可能引发下一场流感大流行。应如何预防与应对?为此我们特别推出《关注禽流感》专题,本期特邀首都医科大学附属北京佑安医院感染科梁连春副教授与您分享诊疗经验。我们期待您的反馈。


    1. 现有资料尚未显示H5N1在人-人之间广泛传播迹象,这似乎是H5N1引发流感流行的最后一道屏障。此屏障何以产生、是否可靠?

     梁连春:病毒致病性由其结构决定,H5N1病毒与宿主细胞结合后通过表面抗原血凝素(H)、神经氨酸酶(N)及内部结构蛋白致病。目前认为,由于人类上呼吸道缺乏与H5N1病毒结合的特异性受体、缺乏裂解该病毒血凝素的类胰蛋白酶,并且H5N1病毒无人流感病毒基因节段等因素,所以H5N1不易通过上呼吸道感染、复制和致病。

     最近山西一名3岁小儿被确诊为H5N1感染,其母在其发病前1日死于不明原因重症肺炎。这一案例值得思考。如果该患儿母亲为禽流感患者,有可能通过密切接触或母婴传播而感染患儿。

                               
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H5N1病毒致病相关蛋白、基因及治疗靶点

    H5N1:由“禽”到“人”的演化之旅

     禽流感病毒可能通过两种途径演变成流行毒株:①与同时感染宿主的人流感病毒发生基因重配;②通过自身渐进的基因突变积累。当禽流感病毒与受体的结合特性从亲禽类样转化为亲人类样后,即可能实现经呼吸道的人-人传播。

     1918、1957和1968年发生了3次全球流感大流行,致病毒株分别为H1N1、H2N2和H3N2,禽流感病毒对上述毒株的出现均起了重要作用。对H1N1是由基因突变还是重配而成尚有争议。H2N2是经基因重配获得新HA和NA基因而成的新毒株,再次重配产生H3N2。

     1997年在香港家禽中首次发现禽流感病毒H5N1,且其在人类表现出禽病毒前所未有的高致死性。

     目前,H5N1人-人直接传播仅有个案报道,但不排除病毒演化导致人-人有效传播和新一轮流感大流行的可能。

                               
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流行性病毒产生机制

    何为禽流感病毒H5N1?

     流感病毒可分为3型,其中在禽类体内存在的流感病毒A(甲型流感病毒)被称为禽流感病毒。根据病毒外膜上血凝素(HA,H)和神经氨酸酶(NA,N)抗原性不同,分为16个H亚型和9个N亚型,其中H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3等已被证实可感染人,以H5N1致病力最强。

     H5N1由含病毒主要抗原的外膜、基质蛋白(M1)和其内的核糖核蛋白(RNP)复合物构成。RNP复合物包括8个节段的负链单股RNA(含病毒基因组),每个节段均与核蛋白(NP)和3种RNA多聚酶(PB2、PB1和PA)连接。

    2. 人禽流感发病似呈突然出现、突然消失、冬春高发、以散发病例为主的表象。从病毒学角度如何理解这种现象?

     梁连春:呈现这种态势的原因首先是禽流感病毒在禽间持续传播,在禽类及其污染环境中持续存在;其次人类不易感染禽流感病毒,人禽流感呈高度散发。

     人禽流感在冬春季高发可能与病毒特性有关。该病毒对热比较敏感,在直射阳光下40~48小时即可灭活,但在低温时可长期存活从而增加致病可能,所以冬春季节应高度警惕人禽流感。

   
    3. 禽流感病毒H5N1与人甲型流感病毒结构基本相同,但目前资料提示二者易感人群却非常不同。H5N1病毒感染者多为儿童和青少年,可能原因是什么?

     梁连春:由于缺乏H5N1病毒大规模流行的资料,所以其确切易感人群尚不明确。从目前全球405例人禽流感病例(数据来自WHO,截至2009年2月5日)看,13岁以下儿童发病较高,这可能是由于:

     1. 这类人群免疫功能尚未发育完善;

     2. 成年人往往多次感染普通流感,可能对禽流感有一定免疫力。

   
    4. 目前早期诊断人禽流感散发病例仍是难点,患者早期的临床、实验室和影像学表现均缺乏足够特异性,如何做到早期怀疑和诊断禽流感患者?相应检查方法有哪些?

     梁连春:当接诊发热伴流感样症状患者时,尤其在冬春季节,详细询问流行病学资料对早期甄别人禽流感非常重要。应首先确认患者有无禽类,特别是病、死禽及其分泌物或排泄物接触史;此外应从临床症状中捕捉线索,对除发热、流感样症状外还合并肺炎,特别是肺炎在短期内迅速加重的患者应提高警惕。

     对疑似禽流感病毒感染患者,在严密防护情况下及时取患者呼吸道分泌物或相关组织标本送中国疾病控制中心(CDC)进行病毒分离,或检测禽流感病毒亚型特异抗原或核酸。前者是诊断的金标准,但缺点是报告周期较长,后者可快速诊断。


    5. 资料提示H5N1病毒刺激机体产生“细胞因子风暴”,是多器官炎症和衰竭迅速发生的主要原因之一。这是否提示治疗应抗炎症与抗病毒并重?WHO和我国卫生部指南均不推荐积极使用糖皮质激素,应如何理解?抗病毒药物应如何选择?

     梁连春:人禽流感病原明确,应早期使用抗病毒药物。糖皮质激素在减轻患者中毒症状、抑制体液渗出和炎症反应方面有一定作用。在有效抗病毒治疗的基础上,严格掌握适应证(合并严重肺炎、特别是伴呼吸窘迫综合征的患者)、剂量和疗程的前提下,使用糖皮质激素对改善患者病情、挽救生命有一定作用。

     不同病毒对不同抗病毒药物的敏感性不同。目前资料提示两类药物对H5N1病毒有效,即神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦、离子通道M2蛋白阻滞剂如金刚烷胺、金刚乙胺。WHO已把奥司他韦列为治疗人禽流感的首选药物,我国尚未明确规定,在选择药物时还应考虑不同地区和医院的实际情况。

    启事

     我报新开辟《热点追踪》栏目,旨在从学术角度及时、深入剖析突发重要医学问题,邀请专家共同探索应对策略。欢迎广大读者提供线索或参与讨论。Email:wangdi@cmt.com.cn

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琪琪5

谢谢老师，给我们提供了很好的学习资料