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中国医学科学院北京协和医院 王辉
美罗培南体外抗菌活性监测 —— 2008年CMSS分析报告
美罗培南（美平）1994年首先在意大利上市，1999年进入中国市场，至今整10年。美平目前是全球销量第一的碳青霉烯类抗生素，其良好的疗效和安全性获得了医学界的广泛好评，并成为美国感染性疾病学会（IDSA）、美国胸科学会（ATS）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、《热病》等发布的多项国际权威指南推荐的抗感染药品，挽救了无数感染性疾病患者的生命。
为庆祝美平在中国上市十周年，住友制药从2008年开始预热10年庆典活动，先后邀请王爱霞教授、汪复教授、刘又宁教授、黄晓军教授和陈德昌教授担任主席，何礼贤教授、王健民教授、杜斌教授、方强教授、胡必杰教授担任讲者，举办了不同学科的“专家顾问会”。
今年2～3月，庆典活动在北京、上海和广州分别举行。各界抗感染专家回顾了美平在临床上的应用经验。担任大会主席和讲者的专家有：孙铁英教授、阮长耿院士、白春学教授、谢灿茂教授、黄子通教授、李娟教授、王辉教授、倪语星教授、陈良安教授、施毅教授、黄文杰教授、吴大玮教授、陈德昌教授、肖正伦教授、巩路教授、俞云松教授、陈佰义教授、杨林花教授、王椿教授、刘启发教授。现摘编北京庆典学术会议内容。
美平独特的结构和作用机制
碳青霉烯类抗生素是目前临床常用的一类抗菌药，主要包括亚胺培南、美罗培南等。此类药物具有独特的作用原理。
碳青霉烯类抗生素主要作用于细胞壁发挥杀菌作用。第一代碳青霉烯类抗生素亚胺培南易被人体的肾脱氢肽酶所分解，其C-2位侧链强碱性还导致中枢和肾脏毒性，因此需与西司他丁组成合剂。
新一代碳青霉烯类抗生素美罗培南分子结构有所改进，在1β位导入甲基，提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性，使美罗培南成为世界首创的碳青霉烯单方制剂，同时增强了抗菌活性和化学稳定性。此外，美罗培南在C-2位侧链导入弱碱性基团，不仅增强了对革兰阴性菌尤其是铜绿假单胞菌的抗菌活性，还降低了中枢和肾脏毒性。
以常见的院内感染菌铜绿假单胞菌为例，其对碳青霉烯类耐药的主要机制包括：① OprD缺失；② 产金属β－内酰胺；③ 青霉素结合蛋白（PBP）变异；④ 外排系统亢进。与亚胺培南相比，美罗培南具有以下特点：① 除膜孔蛋白－D通道外，还可通过其他膜孔蛋白通道进入细菌；② 外排系统发生耐药突变时，对美罗培南最小抑菌浓度（MIC）影响略大于亚胺培南，但均小于6.25 g/ml；③ D通道缺失和外排系统亢进的突变发生率为4∶1；④对美罗培南耐药需D2通道缺失和外排系统亢进双重突变同时存在，发生率仅为10-14。上述机制决定了美罗培南在抗感染治疗中的重要地位。
CMSS表明美平可有效治疗院内感染
中国美平药敏监测（CMSS）纳入包括北京协和医院在内的国内10家三甲医院，研究了2003、2004、2006、2008共4个不同年份院内感染致病菌株的药敏情况。2008年美罗培南及亚胺培南对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌的敏感率均接近或达到100%，对铜绿假单胞菌敏感率则分别为美平76%、亚胺培南70%。
统计4个年份多达2573株肠杆菌科细菌，美罗培南与亚胺培南相比，MIC 50（0.032 μg/ml对0.25 μg/ml）和MIC 90（0.125 μg/ml对2 μg/mL）明显更低，大约为后者的1/8～1/16。在所测定药物中，美罗培南对革兰阴性菌特别是肠杆菌科包括产超广谱β内酰胺酶（ESBL）或AmpC酶的细菌、铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌的抗菌活性最强。
2008年，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌出现率增加，对美罗培南和亚胺培南的敏感性降低至60%，而对其他药物敏感性大多在40%。这种泛耐药鲍曼不动杆菌的出现令临床医师处理起来十分棘手。而克隆传播是造成泛耐药不动杆菌增加的重要原因。因此应对MDR的鲍曼不动杆菌，最重要的是加强感染控制；另外可多药联合用药治疗，例如美罗培南＋氨苄西林/舒巴坦等，同时采用药代动力学（PK）/药效学（PD）概念，连续泵注或延长点滴时间，以达到有效的PD参数。
美罗培南疗效及安全性循证之呼吸科 解放军总医院 陈良安
下呼吸道感染的特点
下呼吸道感染是临床最常见的感染性疾病，主要包括社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP）、慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）。国际上多数报告HAP发病率为0.5%～1.0%，在西方国家居医院感染第2～4位。ICU患者下呼吸道感染发病率为15%～20%，在接受机械通气的患者中高达18%～60%，致死率超过50%。我国HAP发病率1.3%～3.4%，居院内感染首位(29.5%) 。有研究显示，重症CAP患者死亡率为45.0%，重症HAP患者死亡率则高达58.5%。
据统计，下呼吸道感染致病菌中革兰阴性菌比例最高（69.9%），其中肺炎克雷伯菌（25.6%）、大肠杆菌（18.0%）和铜绿假单胞菌（13.2%）最多。革兰阳性菌和真菌分别占26.4%和3.7%。
美平治疗下呼吸道感染的价值
2005年一项荟萃分析比较了美罗培南与亚胺培南治疗重症感染的临床疗效，入选了27项基于同等剂量和给药方案的随机对照研究，结果表明，美罗培南临床疗效有优势。
研究表明，美罗培南在肺组织中存在时间长、浓度高，能更有效清除呼吸道病原菌。研究显示美罗培南或亚胺培南/西司他丁治疗CAP与传统治疗同样有效，美罗培南效价比最高。美罗培南单剂治疗的推荐剂量为1g、q8h，该剂量下，感染肺组织细胞外液中可见足够浓度（高于大多数临床病原的MIC 90）的游离美罗培南。
PK/PD研究提示，针对时间依赖性抗生素，增加给药剂量和每日给药次数、延长输注时间能提高病原菌清除率，防止细菌耐药产生。据此，美罗培南的推荐使用剂量为：① 有铜绿假单胞菌或不动杆菌感染危险时经验治疗为1g、q8h，点滴1～3小时；② 病情危重或致病菌对美罗培南敏感性判断为中介时，推荐最大使用剂量可达6 g/d，例如2g、q8h，点滴1～3小时。
美罗培南疗效及安全性循证之血液科
山西医科大学第二医院 杨林花
血液系统疾病、特别是恶性血液病患者常经受放化疗，处于免疫功能抑制或低下状态，易遭受各类微生物感染。若治疗不当或不及时，不但影响治疗计划，还可能危及患者长期生存。合理应用抗生素是血液学专家的永恒课题。
血液科患者的感染灶以呼吸系统（约50%）居多，此外为消化系统和败血症等。致病菌主要是革兰阴性菌（46%）如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、不动杆菌、肠杆菌属等。
美平治疗血液科常见感染的疗效
IDSA2002年版用药指南推荐，对于重症感染和高危患者，美罗培南应作为首选的经验性治疗药物。美罗培南对血液科常见致病菌显示出良好疗效，其抗菌活性对铜绿假单胞菌达79.1%、对鲍曼不动杆菌达73.4%、对大肠杆菌达99.2%、对肺炎克雷伯菌及阴沟杆菌均达到100%。
一项纳入27项研究、包含2000例患者的荟萃分析显示，美罗培南的临床和细菌学疗效优于亚胺培南，而不良反应更少。
在治疗中性粒细胞减少性发热方面，美罗培南单药治疗与联合抗生素治疗效果相当，但不良反应明显减轻，且能减少医疗费用。美罗培南与亚胺培南单药治疗中性粒细胞缺乏伴发热疗效相当，但美罗培南的无效/失败率更低。美罗培南与亚胺培南治疗儿科骨髓移植后患者疗效相当，但美罗培南组患儿呕吐发生率和肠外综合营养使用率明显减少。
美平治疗血液科常见感染的安全性
由于美罗培南结构的特殊性，没有像亚胺培南竞争性与中枢神经系统中γ-氨基丁酸（GABA）受体结合，因此具有较高的中枢神经系统安全性。
一项纳入近6000例患者的比较研究证实，美罗培南中枢安全性明显优于亚胺培南。此外，美罗培南还具有良好的肾脏和消化道安全性。因此，美罗培南被各指南推荐为治疗血液系统疾病合并感染的首选用药之一。
美罗培南疗效及安全性循证之ICU
山东大学齐鲁医院 吴大玮
CU常见感染的特点
调查发现，ICU患者发生医院内感染的危险比普通病房患者高5～10倍。这主要与患者病情危重、免疫力低下、侵入性操作多、大量应用广谱抗生素等因素有关。由于ICU患者流动性大，可能造成医院内感染的流行。
文森特（Vincent）等调查了欧洲1417个ICU的10038例患者，44.8%的患者发生一种或几种感染，其中一半在ICU获得。
我国研究表明， ICU患者院内感染发病率约为17%，以呼吸道（64.7%）和泌尿道（17.6%）感染最常见，其次为血液系统和其他部位感染。
一项研究分析了1061株ICU分离的致病菌，以革兰阴性杆菌为主（70.3%），其次是真菌（17.2%）和革兰阳性球菌（12.3%）。
美平在ICU中的应用
研究表明，感染性休克患者死亡危险随有效抗生素初始治疗的延迟而升高，与出现低血压1小时内给药相比，在出现低血压2小时及以后给药的患者死亡率持续上升。
一项比利时多中心开放性试验结果显示，美罗培南与亚胺培南治疗ICU重症感染的临床有效率分别为77.0%和68.1%，细菌学清除率分别为67.0%和60.0%。美国1999-2002年MYSTIC监测显示，对ICU常见致病菌包括肠杆菌及非发酵革兰阴性菌，其MIC 90分别为0.06 μg/ml（美罗培南）和2 μg/ml（亚胺培南），美罗培南的抗菌活性是亚胺培南的32倍。
肺炎 研究表明，革兰阴性菌感染的呼吸机相关肺炎（VAP）患者接受美罗培南（1g, q6h, iv6h）治疗，治愈率达90.47%。2008年英国抗感染学会指南将美罗培南列为铜绿假单胞菌所致HAP的推荐用药，而没有推荐其他碳青霉烯类抗菌药物。
腹腔感染 在中国，腹腔感染的病原菌包括厌氧菌、需氧菌和混合菌。有报告称，脆弱拟杆菌腹腔感染时酸性增加，导致亚胺培南耐药，但美罗培南抗菌活性不受影响。美罗培南对正常人肠内菌影响很轻微，数量发生变化的菌株在治疗结束后2周内也恢复正常。另外，美罗培南有效性不受腹膜炎发病范围的影响，且对革兰阴性菌和阳性菌有抗生素后效应。
比利时多中心开放性试验总结ICU重症感染212例，其中腹腔感染52例。提示美罗培南治疗腹腔感染疗效与亚胺培南相当，甚至更优。
胰腺感染 对坏死性胰腺炎患者预防性给予美平或亚胺培南的前瞻性临床研究显示，美罗培南组和亚胺培南组患者胰腺感染及胰腺外感染的发生率相似。美罗培南对重症急性胰腺炎患者败血症性合并症的预防效果与亚胺培南相当。美罗培南具有广谱抗菌作用和胰腺组织高分布性，在急性胰腺炎预防中可替代亚胺培南。
基于以上研究结果，美罗培南被多个国际指南推荐为治疗ICU感染首选用药之一，特别被列为高危患者初始治疗的Ⅰ级推荐药物及治疗有多重耐药革兰阴性菌感染危险因素的HAP/VAP的首选用药。
美罗培南疗效及安全性循证之感染科
天津医科大学总医院 巩路
美平在感染科的应用
ATS2005年《医院获得性肺炎治疗指南》中关于CAP和HAP的治疗建议为：在明确致病菌后，对于重症CAP及革兰阴性杆菌，美罗培南是首选药物之一 ; 对有多重耐药（MDR）菌感染危险因素或晚发的不同严重程度HAP，可选用有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类如美罗培南等或联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物; 对不动杆菌、产ESBL、产AmpC酶革兰阴性菌和产超超广谱β-内酰胺酶(SSBL，ESBL加质粒介导的AmpC酶)革兰阴性菌，碳青霉烯类如美罗培南是首选药物。
此外，美罗培南还被IDSA/《热病》等多个国外权威指南推荐用于治疗细菌性脑膜炎、中性粒细胞减少伴发热、外伤感染和术后伤口感染。
细菌耐药应对策略
抗生素使用不当会导致多重耐药菌株出现。主要应对策略包括：① 抗菌药联合使用；② 抗菌药降阶梯使用策略；③ 缩短抗生素疗程，避免低剂量使用；④ 以PK/ PD为导向的优化给药方案，如对时间依赖性抗生素，延长输注时间和增加每日输注次数可减少耐药菌株出现，降低临床治疗失败率；⑤ 强调手卫生和科室环境清洁。
美罗培南作为一种重要且有优势的碳青霉烯类抗生素，是治疗革兰阴性菌感染的核心药物；但是，细菌耐药特别是非发酵菌耐药是当前需要深入研究的问题，国际上的预防耐药临床策略值得借鉴。 | 
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发表于 2009-2-10 20:01
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