新型抗菌药研发期待破解耐药困局

小山飘风

font=宋体]美国疾病控制和预防中心3月4日公布的一份报告称：美国医院普遍存在抗生素使用不合理的情况，尽管抗生素可以救命，但滥用抗生素会导致出现更多的具有耐药性的超级细菌等一系列问题。确实，以抗生素为代表的抗菌药是一把双刃剑，在挽救人类生命的同时，其细菌耐药问题近年来一直受到全球关注。世界卫生组织曾发出警告：由于滥用抗菌药物，人类很可能将回到无抗菌药的时代。有关专家日前再次强调，为了不陷入临床无药可用的困境，除了临床合理用药外，也需加快研发更加有效的抗菌药物的步伐。
　　遭遇耐药难题
　　“抗菌药的发现和使用开启了医疗领域的新纪元，使得一些原来人类束手无策的感染性疾病，如鼠疫、梅毒、天花、脑膜炎、结核等得以治愈，全人类的平均寿命增加了15岁以上，被认为是20世纪医药领域最伟大的成就之一。”华北制药集团新药研究开发有限责任公司董事长段宝玲介绍。
　　然而，抗菌药“道高一尺”,细菌“魔高一丈”，抗菌的历史也是病菌耐药的历史：青霉素1942年用于临床，1945年发现青霉素耐药金葡菌；1947年美国食品药品管理局（FDA）批准链霉素，同年就发现链霉素耐药菌；1952年FDA批准四环素，1956年发现了四环素耐药菌；1959年FDA批准甲氧西林，1961年就发现甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）；1964年FDA批准第一个头孢类抗生素头孢噻吩，1966年发现头孢噻吩耐药菌；1967年FDA批准庆大霉素，1970年发现庆大霉素耐药菌；1981年FDA批准头孢噻肟，1983年发现头孢噻肟耐药菌……
　　段宝玲表示，细菌耐药的情况其实日益严重，上个世纪60~80年代，耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和肺炎链球菌增加；上个世纪90年代后，则面临革兰氏阴性（G-）菌中产超广谱β-内酰胺酶（ESBls）问题，肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素和其他耐药问题；而到了21世纪，又出现携带新德里金属β-内酰胺酶-1（NDM-1）基因的超级细菌和多重耐药（MDR）的G-菌。
　　中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药（微生物）筛选实验室主任司书毅教授特别强调，近10年G-耐药菌问题日益突出，表现为包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等的耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)、非发酵糖细菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等)耐药，其中肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌耐药最为严重，临床治疗困难，多黏菌素是最后的防线。
　　司书毅谈到，近50年来，全球上市的新结构类型的抗菌药仅有抗革兰氏阳性（G+）耐药菌的噁唑烷酮类、脂肽类、截短侧耳素类，以及抗结核的二芳基喹啉类，没有一个是专门针对G-耐药菌的，且目前处于临床、临床前研究的新骨架化合物也为数不多。段宝玲还补充说：近年临床MDR菌感染中，70%以上为G-MDR菌感染，目前临床上缺乏抗G-菌的抗菌药，研发抗G-菌药物迫在眉睫。而对于NDM-1超级细菌，目前只有替加环素、多黏菌素这两种药物仍然有效。
　　两位专家还强调，随着多重耐药和泛耐药菌的出现，临床可能面临着无药可用的巨大威胁。以我国为例，全国细菌耐药监测网的数据显示，泛耐药的鲍曼不动杆菌从2007年的3%迅速上升到2010年的21%；上海市细菌耐药监测网的数据显示，大肠埃希菌对喹诺酮类的耐药率达60%，居全球之首。
　　挽救低迷局面
　　细菌耐药的日益严重和新抗菌药的不断减少形成了鲜明对比。段宝玲坦言，抗菌药的研发在21世纪初陷入低潮，曾一度只剩下葛兰素史克和阿斯利康两个公司保留抗菌药的研发项目。2000~2012年FDA批准的新分子实体的抗菌药只有6个：辉瑞制药公司的利奈唑胺（2000年）、库比司特制药公司的达托霉素（2003年）、葛兰
　　素史克公司的瑞他帕林软膏（2007年）、Theravance公司的特拉万星（2009年）、Optimer公司的非达霉素（2011年）以及强生公司的贝达喹啉（2012年）。
　　为什么国际大型制药公司对新抗菌药的开发失去兴趣？段宝玲分析认为，一是遇到技术瓶颈。新抗菌药研发周期长，一般需要10～20年左右，而病菌耐药速度加快，一代耐药菌的产生只要两年的时间，甚至有些新药还没有到临床应用，超级细菌已经产生耐药性。二是临床试验难，制药公司很难找到足够数量的受试者参加罕见病菌感染的临床试验。三是上市审批程序冗长。四是利润低，与肿瘤药和糖尿病药等患者需要长期服用的药品不同，抗菌药一般只需服用一两周，而即便研发出来的新抗菌药通常也不轻易使用，而是用作“最后的救命稻草”。另外，由于现有抗菌药价格普遍不高，新上市产品如果定价过高，则难以被市场接受。
　　中国食品药品检定研究院抗生素室主任胡昌勤教授则表示，抗菌药相对于肿瘤、心血管疾病的治疗用药，需求的迫切性稍差，制药公司研发动力不足，投入少，导致新型抗菌药的研发多年来未取得根本性突破，成果不多。
　　可喜的是，近年来抗菌药研发开始回暖，如罗氏公司最近宣布在阔别抗生素研发领域15年以后重返该领域，与其他公司合作开发一系列新型抗生素，以应对目前愈来愈严重的耐药性病原体的威胁。而世界各国政府在认识到抗菌药研发青黄不接后，也纷纷采取了刺激策略。胡昌勤和段宝玲介绍，2012年，欧盟委员会与欧洲药品协会斥资5.9亿欧元促进抗生素研发，欧盟委员会还计划利用现有的“创新药品项目”来加快新抗生素的研发。美国国会则提议将新抗生素的专利期增加5年、加快审批过程，或允许提前上市来减少研发成本。美国感染病学会(IDSA)发起“10×20运动”：号召制药公司克服困难，在2020年研发出10个新的抗生素。“十一五”期间，我国科技部重大新药创制专项支持了包括“抗感染平台建设”和新品种研发的多个项目；“十二五”期间，科技部将“新抗耐药菌新抗生素的研究”作为顶层设计项目，2013年又设立了“创新抗耐药抗生素的研制和重大品种的综合质量提升”和“新型抗G-药物的研发”两大研发项目。
　　调整研发策略
　　胡昌勤认为，当前新型抗菌药的研发处于瓶颈期，尚未找到真正的突破口。他建议，加强基础研究是当务之急。因为一个新型抗菌药必定是一个新作用机制、新靶点的药物，而目前最欠缺的是对新靶点、新机制的研究。广泛筛选是研发新型抗菌药的一个方向，但如果基础研究不够，只能是偶然性、随机性的发现，不可能全面突破。只有认识透彻，才有可能通过化学方法衍生出一系列的新药，成果才能井喷。“当然，这需要更多的投入”。
　　司书毅也表示，细菌的耐药是细菌固有的，并且还在为了适应不断变化的环境不断进化产生，因此人类要想获得对病原微生物，特别是对耐药菌斗争的胜利，必须从两个方面入手：一是针对细菌耐药不断发现新机制的抗菌药；二是通过解析特定细菌的耐药机制，改造已有抗菌药的结构，以逆转特定耐药菌的耐药。
　　司书毅同时强调，开展新型抗菌药的靶点研究，发现和确认新的抗菌药靶点，对于研究发现新的抗菌药，尤其是发现新的抗结核杆菌抗菌药、抗G-菌抗菌药，应对临床日益严重的耐药具有重要的理论和实践意义。对于已知靶标发现新的化合物，可以利用已知有效的靶点筛选新化合物，还可以针对耐药机制合成有效药物的新衍生物；要发现作用于新靶点的新化合物，可以利用新的潜在药物靶点筛选新化合物，还可以利用新的潜在药物靶点设计新药。
　　段宝玲也认为，新化学结构、新作用机制、新作用靶点的新型抗菌药是克服病原菌耐药性的有效途径。此外，在作用机制和耐药机理与构效关系研究成就的指导下，现有抗菌药的结构修饰，是另一条重要有效途径。

四叶草

新抗菌药研发周期长，一般需要10～20年左右，而病菌耐药速度加快，一代耐药菌的产生只要两年的时间，甚至有些新药还没有到临床应用，超级细菌已经产生耐药性。————  提倡抗菌药物合理使用，保护最后的救命药物，延缓后抗菌药物时代的到来，意义重大深远！

小山飘风

四叶草 发表于 2014-9-14 22:04
新抗菌药研发周期长，一般需要10～20年左右，而病菌耐药速度加快，一代耐药菌的产生只要两年的时间，甚至有 ...

说的没错  任重道远哦