我们应如何面对致病原耐药问题的挑战

小山飘风

文章作者：刘又宁
细菌与其他致病原耐药的快速发展是全球人类面临的共同挑战。世界卫生组织及多个国家的权威卫生机构曾不止一次的呼吁现在不采取行动，将来就无药可用"。面临如此严峻的局面，从宏观方面政府应如何应对？临床医生应做些什么？近20余年来已将抗感染作为自己工作重点的笔者，愿在此谈谈个人的看法，供读者参考。
一、采取必要的激励措施，加强抗感染药物开发的步伐
最近20多年来与其他药物相比，每年新上市的抗感染药物逐年减少，甚至向零逼近。其原因可归纳为两大方面：一是开发新药的难度加大，抗感染药物主要来自细菌产物、天然植物、化学合成三大方面，近几十年来这些潜在的资源巳被人类开发、消耗殆尽，很难再有重大、突破性的发现；二是开发商因经济利益主动放慢、甚至停止了开发抗感染新药的步伐。
因利益驱使，一些赫赫有名的原以抗感染药物为主要方向的医药企业，选择了停止开发抗感染药物，转向更有利可图的抗肿瘤、抗代谢病药物领域。之所以会这样，医药企业也有自己的"难言之隐"，具体可归纳为如下3条：一是与其他药物相比，抗感染药物因开发难度增大，成本惊人，令医药企业望而却步。
真正要想开发出一种新的有价值的抗感染药物，据说要在成千上万种有潜在可能的化合物中筛选，要花费十年时间，十亿美元，还不一定能成功，最近几年，因医学伦理要求更加严格，上市前适应证的批准耗时更久、耗资更巨。二是虽历尽千辛万苦，不惜血本，好不容易上市成功的药物，还会面临上市后的风险，近年来仅喹诺酮类药物，因其不良反应上市后又退市或停止销售的品种就可举出许多，如格帕沙星、曲伐沙星和加替沙星等，在这种情况下医药企业蒙受的损失就更加巨大。
最后一条原因是，与抗高血压、抗糖尿病药物等相比，因華：应证有限、疗程短，抗感染药物的应用范围与用量都十分有限，而高血压、糖尿病等一旦确诊几乎要终生用药，销量惊人，利润自然也惊人。鉴于以上原因，参照国际上的最新作法，我国政府部门也有必要对抗感染药物的研发采取强有力的激励措施，并适当修改抗感染药物的注册规则。
二、更好地发挥现有药物的作用并延长其使用寿命
既然抗感染新药开发十分困难，我们就应更加珍惜已上市的各种药物，最大限度发挥其作用，尽量延长其使用寿命。抗生素的使用寿命主要决定于其本身的特性，但也与临床应用是否规范化有关。如在我刚做医生时应用很广泛的四环素和链霉素等，因其毒性及不良反应的原因，现已基本被淘汰，同样有些喹诺酮类药物也遭遇了相似的命运。
细菌对不同药物的耐药速度也不同，如万古霉素已在临床应用了50余年，其主要靶细菌耐甲氧西林金黄色葡萄、球菌（MRSA）至今仍对其敏感，目前全世界真正对万古霉素耐药的MRSA仅发现10余株。而大环内酯类药物耐药的产生就相对较快，上市之初对大环内酯类药物很敏感的肺炎链球菌和肺炎支原体，已在世界范围内出现耐药，在中国则更严重随着抗感染药物品种的增多，杀菌能力增强，细菌耐药的"本领"似乎也在进化。
如最早的青霉素，肺炎链球菌在其上市20年后才产生耐药菌株，而后来上市的大环内酯类药物则在10年左右，最近上市的喹诺酮类药物仅4年就发现了肺炎链球菌耐药株，可谓"道高一尺，魔高一丈"。除抗生素本身的特性外，临床应用是否规范对抗感染药物的使用寿命有重要影响。一般来说，某种抗感染药物用量越大，其耐药性产生越快，但多数在停用相对较长一段时间后敏感性又会恢复。
也有的药物大量应用后，细菌不仅对该药物产生耐药，还波及到其他不同种药物，如三代头孢菌素大量应用导致细菌产超广谱β-内酰胺酶（ESBL），而有产ESBL能力的细菌，不仅对三代头孢菌素耐药，也对几乎所有青霉素类，甚至四代头孢菌素也耐药。又如，头孢菌素类和喹诺酮类的应用会引起MRSA增多，MRSA并不是这二类药物的目标细菌，但却增加了其他药物治疗金黄色葡萄球菌感染的难度。
鉴于我国抗感染药物应用的实际情况远谈不上规范，原卫生部在2年前就开始采取严厉的措施限制每个医院抗感染药物的用量与品种，应该说这些措施是正确的，也收到了较好的效果，起码全国范围内不规范的手术预防用药、外科非感染性疾病用药已明显减少。
但是从长远、科学的角度来看，这些政策还远远不足，也不够科学合理。长期的科研与实践证明，只有具有不同耐药机制的抗感染药物，尽量多种类同时在临床使用，细菌才更不容易产生耐药i限制品种数目过严、时间过久，不利于延长抗感染药物的临床使用寿命。
另外，为了"更科学"地统计用量，我们釆用了世界卫生组织提倡的DDD（Defined daily dose）为计量单位。这种措施大大限制了临床的联合用药，而联合用药有时是必须的，也能避免细菌产生急性耐药（emergency resistance），如临床重症非发酵菌（不动杆菌、铜绿假单胞菌等）感染时，国内外有影响的临床指南中均建议要联合用药。
抗感染药物应用不规范给我国造成的后果极其严重，如因为第三代头孢菌素的过度应用，我国肠杆菌属细菌ESBL的产生率几乎是世界之最。碳青霉烯类在各级医院经常作为经验性治疗的首选药物，结果是原本敏感的细菌其耐药率升高到令人吃惊的程度。
我国大医院医院获得性肺炎（HAP）致病菌中对碳青霉烯不敏感的不动杆菌达80%，铜绿假单胞菌达70%，而大多数欧美国家以上2种细菌对碳青霉烯类药物的耐药率尚不足20%。最为严重的当属我国大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对喹诺阑的耐药现状，社区与医院内感染无差别，经济发达与落后地区差别也不大，普遍达30%~50%，或更高，无疑是世界之最。
究其原因，当然与临床应用有关，但笔者认为更重要的原因是在畜牧业、渔业等动物养殖产业滥用喹诺酮类药物的结果。大肠杆菌与肺炎杆菌是尿路、呼吸道、腹腔感染的重要致病菌，虐本喹诺酮类药物很有效，是这些细菌感染的主要适用药物，并且至今在中国以外的大多数国家仍在广泛应用，但因中国的特殊情况，缩窄了喹诺酮这一大类药物尚适应证，同时也缩短了其有效的使用时间。
三、严格控制医院内感染的发生比限制抗感染药物应用更为重要
多药耐药细菌感染多发生在医院内，其中许多都是由医院内交叉感染引起的。严格控制医院内感染的发生与传播，与单纯限制抗感染药物用量相比，可达到事半功倍的效果。因为医院内感染是大量应用抗感染药物的源头，也是孵育细菌耐药的温床。
国外大量的临床研究结果表明，严格控制发生医院内感染的危险因素后，其感染率明显下降，如MRSA、不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎可分别从0.47例次/1000d下降到0.28例次/机械通气1000d。采用"集束化管理策略"后，导管相关性感染可从5.9例次/1000dICU住院时间下降到3.1例次/机械通气1000dICU住院时间。
我们对9个城市13家教学医院的调查结果表明，鲍曼不动杆菌是HAP最重要的致病细菌，达30%之多，并且其对碳青霉烯类抗生素体外的不敏感度达80%左右，给临床治疗带来了极大的困难。如此之高的非发酵菌（也包括铜绿假单胞菌）对碳青霉烯的酎药率，我国也可称是世界之最。
之所以会这样，笔者认为罪魁祸首当属耐药菌在医院内的传播，因为在全国各地分离到的大量鲍曼不动杆菌仅限于为数不多的几个克隆株。国外的实践证明，彻底控制医院内感染的成本惊人。当前我国医疗机构的设置有许多方面不利于医院内感染的控制，如早期的ICU都是容纳数人甚至十余人的大房间，虽然节省了人力，却增加了交叉感染的机会。
又如，一旦发生新的且传播力强的耐药菌感染，国外可以关闭ICU和相关病房，彻底消毒后再重新使用，这在国内大多数医院是做不到，一是经济损失无法承受，二是面对急重症患者待床问题更无法解决，甚至会酿成医患矛盾。
据我所知，国内的"感染控制"专家们已不止一次在各种场合呼吁有关部门与各医院应下大力气，不惜血本在医院内感染控制上下功夫，但目前收效甚微。笔者认为只注重限制抗感染药物的使用，而忽略医院内感染的控制，是一种头痛医头、足痛医足的无奈之举和权宜之计，也可以说是本末倒置的做法。
四、抗感染治疗的未来
人类有记录的与致病微生物作"斗争"的历史也不过百余年。在这之前也有过各种"瘟疫"暴发流行的记载，但或者致病原不明确，或者人类只是被动防守，尚谈不到主动进攻。笔者经常在思考一个问题："到底是先有致病细菌，还是先有抗感染药物？先有抗感染药物，还是先有耐药细菌？"
此问题前半部的回答应当是明确的，那就是当然先有致病菌，人类才研发出抗感染药物。而后半部问题回答却很困难，因为有些细菌对某些抗感染药物天然耐药，如嗜麦芽窄食细菌耐碳青霉烯类，铜绿假单胞菌耐替加环素等。但无可否认的是，正是人类制造的抗感染药物本身加快了致病菌耐药速度的发展。如果没有第三代头孢类抗生素，细菌就没有必要产生超广谱酶；如果没有碳青霉烯类，肺炎克雷伯菌也不必要进化出产生金属蛋白酶（KPC酶）的本领来。

人类是目前所知自然界最高等的生物，而致病原往往是单细胞，甚至是不完整细胞构成的最简单生物体。人类社会往往将自己划分成不同的等级，有人高贵，有人卑贱。但是在自然界，也就是在"上帝"的面前所有的生物都是平等的，他（它）们共同组成了平衡的、完美的生态。从这种意义上来讲，人类制造出的小小抗生素，是永远无法将"上帝"制造出的微生物赶尽杀绝的。
相反，简单的单细胞生物自身的应变能力极强，无论多么强大的抗生素，他们迟早都要学会耐受它们，并将这种本领子子孙孙地传下去。而人类因为太复杂、太高级不能适应环境的突然变化，假如某种原因突然使气温下降50℃，人类不会很快因环境变化而使其皮肤毛发变长变厚再重新长出毛发来。
从这种意义上来说，人类必须学会和包括微生物在内的各种生物和平相处，共同维护大自然的生态平衡（包括微生态）。悲观点说，也是更现实的观点，那就是我以前不止一次说过的："人类只有老老实实地顺从大自然的规律，才能得以繁衍生息"。
长远来看，必须改变我们应付感染性疾病的根本策略，那就是从只注重抗感染药物向预防和增加机体免疫力方面转化，并注意保护由多种益生菌构成的生态平衡，期望益生菌来抑制致病菌的生长繁殖。乙型肝炎病毒疫苗和人乳头状瘤病毒疫苗的开发成功，无疑是很大的突破。
在呼吸道感染领域，流感疫苗、肺炎链球菌疫苗及流感嗜血杆菌疫苗等也有一定的应用价值。笔者希望此方面的技术能快速发展，更普遍地应用于临床。但我想，在我能继续做医生的有限生涯内，仍无法回避细菌耐药快速发展与可应用的抗感染药物非常有限这样的现实。