呼吸喹诺酮在LRTI中的治疗地位

海内知己

近年来下呼吸道感染(LRTI)的预后有了很大改善。但目前其患病率及在某些年龄段病死率仍很高,所以依然是临床领域的一个治疗难点和研究热点。呼吸喹诺酮是近年来在LRTI抗感染治疗中应用较广泛的抗菌药物,因其在抗菌活性和药代动力学等方面的优点,在LRTI治疗中占据了越来越重要的地位。

   

    呼吸喹诺酮的概念

    所谓呼吸喹诺酮是指对多数呼吸道病原有很好的杀菌活性,且药物代谢动力学特点显示容易进入肺脏组织和支气管分泌物的氟喹诺酮类抗菌药物。美国感染病学会(IDSA)与美国胸科学会(ATS)于2007年共同发布的社区获得性肺炎(CAP)指南,将呼吸喹诺酮界定为莫西沙星、吉米沙星及750mg/d剂量的左氧氟沙星。

   

    喹诺酮类药物的发展

    自1962年第一代喹诺酮类药物萘啶酸问世以来,已有数千计的喹诺酮类药物诞生。但受抗菌谱和药代动力学特点的限制,以及不良反应严重等原因,许多药物现已基本被淘汰。80年代初含氟喹诺酮类药物的出现,为该类药物的临床应用注入了新活力。环丙沙星是第一个可以全身静脉使用的氟喹诺酮类药物,此后出现的莫西沙星和吉米沙星等第四代新喹诺酮类药物不仅增强了对肺炎链球菌等呼吸道常见典型病原的抗菌活性,同时又对非典型病原体及厌氧菌有较强的抗菌活性,成为呼吸道感染治疗的理想药物。2007年IDSA/ATS指南将它们界定为呼吸喹喏酮,也是对它们在呼吸感染治疗地位中的肯定.

    呼吸喹喏酮有如下优点:①抗菌谱广,同时覆盖呼吸道感染常见细菌及非典型致病原,对耐药肺炎链球菌活性优秀;②具有良好的药动学/药效学(PK/PD)特性,呼吸道感染靶位的药物浓度超过血药浓度数倍;③耐药突变预防浓度(MPC)值低,耐药突变选择窗(MSW)窄,可有效预防耐药;④有较长的半衰期,可每日1次给药,更方便序贯疗法。

   

    呼吸喹诺酮在LRTI中的应用

    社区获得性肺炎

    近年来对青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和大环内酯类耐药肺炎链球菌(MRSP)检出率逐渐增多。此外,非典型病原体比例也在不断增加,已居CAP病原的前列。呼吸喹诺酮对耐药肺炎链球菌和非典型病原体均具良好活性,可覆盖CAP主要致病原,是唯一单药治疗的理想药物.

    氟喹诺酮治疗CAP已有很多报道,且疗效显著。目前争论焦点在于单用呼吸喹诺酮与β内酰胺类联合大环内酯类药物何者更好?一项多中心研究显示,早期单用呼吸喹诺酮治疗,在静脉与口服抗生素转换时间和临床改善率等方面,比头孢菌素单用或联合大环内酯类抗生素效果更好(P<0.05)。最近一项社区医院回顾性研究中,采用单一口服呼吸喹诺酮的临床路径治疗CAP,尽管在临床治愈率方面与联合静脉使用β内酰胺类和大环内酯类药物无显著差别,但使患者达到平稳的时间、住院时间、总抗菌药物使用时间、住院费用均降低。对非典型病原引起肺炎的研究显示,虽然呼吸喹诺酮与大环内酯类药物在患者病死率方面无显著差异,但前者可显著缩短患者退热时间和住院时间。在目前CAP治疗中,应用最多的呼吸喹诺酮主要为左氧氟沙星和莫西沙星,而美国IDSA/ATS最新指南将莫西沙星放在了首位。老年人社区获得性肺炎康复(CAPPRIE)研究显示,莫西沙星和左氧氟沙星对老年CAP的临床疗效均很好;与左氧氟沙星相比,莫西沙星在高风险老年CAP患者中具有相对更好的心脏安全性。一项发表在美国《临床感染疾病》上的最新大规模、前瞻性临床研究(MOTIV)显示,莫西沙星单药序贯治疗中重度CAP与欧洲及美国指南推荐的重症CAP联合治疗方案的临床治愈率和细菌学成功率相似.

    这为氟喹诺酮类单药治疗中重度CAP提供了依据。

   

    医院内获得性肺炎(HAP)

    根据发病时间不同可将HAP分为早发HAP和晚发HAP,两者在病原体、抗菌药物的选择和治疗预后等方面都有不同。早发HAP是指患者入院后48h~5d内发生的肺炎,其病原菌更接近CAP病原体。晚发HAP的致病菌常为泛耐药致病菌。呼吸喹诺酮对HAP应用经验尚少,但美国2005年ATS的HAP指南中对喹诺酮也做出了一定推荐。在早发HAP经验性治疗方案中,喹诺酮类药物左氧氟沙星、莫西沙星等是可供选择的抗菌药物之一。在晚发HAP初始经验性治疗方案中,喹诺酮类药如左氧氟沙星等可作为抗假单胞菌药物,推荐与其他抗假单胞菌药物联合使用。一项跨国、多中心、前瞻性临床研究比较了莫西沙星与头孢曲松/头孢呋新治疗早发HAP的疗效,在意向性治疗(ITT)人群中,莫西沙星和对照组临床治疗有效率分别为86.2%和83.6%;在完成研究(PP)人群中,莫西沙星临床治疗有效率为86.7%,也高于对照组的83.3%。与头孢曲松/头孢呋新相比,莫西沙星治疗早发HAP的临床有效率更高。

   

    慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)

    细菌和非典型病原体感染是AECOPD发病的主要原因之一。目前认为对AECOPD积极高效的抗菌治疗不仅迅速缓解症状,且可有效降低气道内细菌负荷,延缓出现再次急性加重。有学者认为,初始使用喹诺酮类药物治疗将使三类患者受益。第一类是存在预后不良危险因素或抗菌药物治疗失败的患者;第二类是有感染耐药菌株特别是耐药链球菌危险的患者;第三类是因严重急性发作需要重症监护的患者。这些患者在培养结果出来前可给予氟喹诺酮类药物治疗.

    2006版COPD全球防治创议(GOLD)和中华医学会呼吸病学会COPD指南均推荐了抗生素治疗方案。其中莫西沙星、吉米沙星可以作为中重度AECOPD、无铜绿假单胞菌感染危险因素时的药物选择。一项大型双盲试验中,慢性支气管炎急性加重患者随机接受莫西沙星或标准治疗方案,结果莫西沙星的临床治愈率和细菌清除率更优,发作间歇期显著延长(101比104天,P=0.03)。

   

    成人CAP指南变迁

    对于CAP的诊治,国内外都制定了很多指南。鉴于MRSP的流行,门诊CAP初始经验性治疗中,2007年IDSA/ATS指南仅推荐既往健康患者单用大环内酯类药物;在高水平[最小抑菌浓度(MIC)≥16μg/ml]大环内酯类耐药的高发地区(>25%),推荐呼吸喹诺酮或β内酰胺类联合大环内酯类药物.

    对于CAP非重症监护病房(ICU)住院患者,首先推荐应用呼吸喹诺酮,其次可选择新大环内酯类联合β内酰胺类药物。对于住院ICU患者,指南也提到联合应用抗菌药物以同时覆盖肺炎链球菌和军团菌。我国2006年版中华医学会呼吸分会CAP住院患者指南也规定,非ICU住院患者首选静脉注射呼吸喹诺酮或2代头孢±大环内酯类药物或β内酰胺酶抑制剂±大环内酯类药物.

    两个指南更强调了耐药肺炎链球菌和非典型病原体覆盖问题,均将呼吸喹诺酮放到了CAP治疗的重要位置,既使在应用β内酰胺类抗生素的同时也必须加入新大环内酯类抗生素。为什么会产生这种变化?首先,从全球范围来看,耐药肺炎链球菌比例不断增加。其次,非典型病原体已在CAP中占据重要地位,在我国和日本尤为突出。鉴于此,目前CAP指南做出以上调整就在情理中。由于呼吸喹诺酮对肺炎链球菌甚至耐药肺炎链球菌及非典型病原体的良好活性,被专家推荐成为CAP治疗的理想药物也就可以理解。


    小结

    呼吸喹诺酮是近年来在呼吸道感染中应用较多的抗菌药物,基于其抗菌谱广,具有优秀的PK/PD参数,有效防止耐药,组织穿透力强,因而成为治疗呼吸道感染的优选药物,在CAP、HAP及AECOPD等LRTI的抗感染治疗中占据重要地位。但我们也应该注意可能存在的一些问题.

    首先是药物的安全性。由于目前某些药物上市时间尚短或指南推荐的某些药物剂量远高于说明书推荐剂量,此外这些药物在中国人中的安全性研究尚不充分,所以在贯彻指南过程中切忌盲从、滥用。其次抗菌药物使用越多,病原菌产生耐药的可能性就越大。如果过度甚至滥用呼吸喹诺酮,可能会增加细菌对这些药物的耐药。事实上,虽然肺炎链球菌对呼吸喹诺酮耐药水平较低,但已发现其耐药率有快速上升的趋势。总之,呼吸喹诺酮目前有很好的治疗效果,已成为呼吸科临床的利器,但应注意合理应用,减缓耐药增长的趋势,延长此类药物的使用寿命。
(转自药学保健园)
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宝瓶

谢谢。目前喹诺酮应用是有一定的难度，因为《48》号文的关系，让临床医师难于把握。