禽流感研究获突破：成功完成病毒关键结构解析

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       新华网北京2月6日电（记者吴晶晶）记者6日从中科院生物物理研究所了解到，中国科学家在禽流感病毒研究上取得重要突破：揭开了病毒的重要生命机器——核糖核酸聚合酶PA亚基的工作机制，为相关药物的研发提供了新的靶标。
　　《自然》杂志最近在线发表了由中国科学院生物物理研究所刘迎芳研究员领导的课题组和饶子和院士领导的南开大学／清华大学／生物物理所联合实验室合作完成的这一研究成果。
　　据介绍，流感病毒是含有8个核糖核酸（简称RNA）基因组片段的负链RNA病毒，该基因组可以编码出11种病毒蛋白质。其中，PB1，PB2和PA等3个蛋白质亚基组成流感病毒重要的生命机器：流感病毒RNA聚合酶。在禽流感病毒的复制和感染的过程中，流感病毒聚合酶发挥至关重要的作用，它负责行使病毒基因组RNA的复制以及病毒mRNA（信使核糖核酸）转录等多方面功能。流感病毒聚合酶研究不仅仅对揭示其作用机制具有重要的科学意义，还将对临床上抗病毒药物的研发提供清晰的分子模型，一直是国际研究热点。此前，PB1和PB2的功能逐渐被揭开，但PA在该复合体的功能一直没有被揭示。
　　经过多年连续攻关合作，刘迎芳研究员实验室和饶子和院士实验室最先解析了PA的羧基端与PB1氨基端短肽复合体的晶体结构，该结构揭示了PA与PB1的相互作用方式，其成果于2008年8月被《自然》发表。这次，科学家们再次取得突破性进展，解析了PA亚基剩余的氨基端的高分辨率晶体结构，从而基本完成了对流感病毒聚合酶PA亚基的结构生物学研究工作。这一研究结果清晰揭示了PA蛋白具有核酸内切酶功能，并推翻了以往PB1亚基在聚合酶复合体中行使此项功能的推论。
　　专家表示，这一研究结果不仅清晰揭示了PA参与病毒转录功能的重要分子机制，而且还为相关药物的研究和开发提供了新的原子水平的精细结构基础，将加快相关药物的研发进程，为应对禽流感发挥作用。　

      http://health.sohu.com/20090206/n262095919.shtml 　
     
    这是连续8例禽流感后，一条令人振奋的消息！

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我国科学家在禽流感病毒研究上取得重大突破：从原子水平上揭开了禽流感病毒的“心脏”——核糖核酸聚合酶PA亚基的工作机制，为相关药物研发提供了新的靶标。2月5日，《自然》杂志社在线发表了这一研究成果，并专门配发新闻。 　　该研究成果由中国科学院生物物理研究所刘迎芳研究员领导的课题组和饶子和院士领导的南开大学清华大学生物物理所联合实验室合作完成。 　　据刘迎芳等人介绍，流感病毒是含有8个核糖核酸(简称RNA)基因组片段的负链RNA病毒，该基因组可以编码出11种病毒蛋白质。其中，PB1、PB2和PA等3个蛋白质亚基组成的流感病毒聚合酶，被视为流感病毒重要的生命机器。因此，20多年来流感病毒聚合酶研究一直是国际热点。此前，PB1和PB2的功能逐渐被揭开，但PA在该复合体的功能一直没有被揭示。 　　经过多年连续攻关合作，刘迎芳研究员实验室和饶子和院士实验室最先解析了PA的羧基端与PB1氨基端短肽复合体的晶体结构，该结构揭示了PA与PB1的相互作用方式，并推断出PA与RNA的结合位点，其成果于2008年8月被《自然》发表。此后，他们又解析了PA蛋白氨基端的精细三维晶体结构，并首次揭示了禽流感病毒聚合酶的核酸内切酶活性位于PA蛋白亚基上，否定了以往报道的PB1亚基行使此项功能的推断。 　　这一研究结果将加快相关药物的研发进程，为应对禽流感病毒发挥作用。该研究课题得到了国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的扶持和资助。(记者赵永新)

http://www.jkb.com.cn/document/72361.htm?docid=72361&cat=09C&sKsyWord=null

小雨点儿

感谢海天版主带来这样振奋人心的消息！

zdm

首次揭示了禽流感病毒聚合酶的核酸内切酶活性位于PA蛋白亚基上，否定了以往报道的PB1亚基行使此项功能的推断.谢谢海版主！:handshake :handshake

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        这个冬天，中国一些地区关于人感染高致病性禽流感病毒的坏消息不时传出。但在上周，英国传来了好消息。　　
         国际权威的科学杂志《自然》（Nature）2月4日刊登的来自中国的一篇论文，在H5N1禽流感病毒研究上有了重大突破。
　　该论文的主导人物之一，是中国科学院院士、南开大学校长、清华大学结构生物学实验室负责人饶子和。
　　2月8日上午，正值寒假，饶子和在清华大学的实验室接受了《第一财经日报》的专访。
　　这位已在3年前调任南开大学校长、开始学习做教育家的科学家，这些年来每次出现在公众视野中时，总能带来许多惊喜：
　　1995年，在《自然》上发表艾滋病病毒相关蛋白质结构的论文，被称为“为抗艾滋病研究开辟了新途径”；2003年，带领团队解析并锁定了SARS病毒的药物标靶蛋白；2008年，带领团队成功解析并锁定了高致病性H5N1禽流感病毒标靶蛋白……
　　发现新靶点
　　这一次，饶子和与刘迎芳教授等同事，成功地在禽流感病毒标靶蛋白上找到了新的药物作用靶点。所谓靶点，即药物在体内发生作用的结合位点。
　　当病毒入侵人的身体时，一般来说，人体免疫系统能够辨认出这些“不速之客”，并释放出抗体与之作战。不过，有些狡猾的病毒可以逃过人体免疫系统的辨认，H5N1禽流感病毒就是这样的病毒。
　　这种病毒之所以能在人体内兴风作浪，是因为它能够不断变异，从而逃过抗体乃至药物的阻拦，侵入正常细胞。
　　在之前的研究中，饶子和已与同事发现，禽流感病毒基因组中，由代号分别是“PA”、“PB1”、“PB2”三个亚基组成的聚合酶复合体，是承担病毒RNA（核糖核酸）复制和转录“使命”的关键组合。打个比方说，这个复合体就像一个微型的病毒基因组复制工厂，一旦伴随着病毒侵入正常细胞，就开始利用正常细胞内的原料进行病毒基因组的复制。
　　不过，虽然禽流感病毒会不断变异，但这个复合体本身却非常稳定，突变率很低，可以成为设计抗禽流感药物时的主要靶点蛋白质。
　　但要想有效命中这个靶点，就要对该靶点蛋白质的结构和功能有更深入的认识。经过多年的研究，人们目前对于PB1和PB2的功能已经比较了解，对PA却始终不甚了了。
　　去年8月，饶子和及其同事已经证实了，如果在PA的C端（羧端）中置入一个特殊的短肽（肽是两个或两个以上的氨基酸以肽键相连的化合物），就可以切断这个病毒基因组“复制工厂”的工作进程，从而阻断病毒复制。这为抗禽流感治疗提供了一个潜在的靶点，该发现当时发表在《自然》上，并引起了广泛关注。
　　而这一次，饶子和与其同事通过解析PA的另一端，即N端（氨端）的三维结构，发现该蛋白具有内切核酸酶的结构特征，而且在活性中心发现了一个可能与其活性密切相关的镁离子。笼统来说，这里可以看作是病毒基因组“复制工厂”的关键设备，而镁离子则可能决定着这个“设备”能否顺利开动。
　　更为重要的是，PA的N端同样具有高度保守性，换句话说，这里是另一个非常重要的、潜在的广谱抗流感药物开发靶点。只要能找到办法抑制住该端的内切酶活性，禽流感病毒基因组的复制将被有效阻止，从而无法对生命造成威胁。
　　“业余时间”搞科研
　　当与本报记者谈起这一重大科研突破时，饶子和淡然地说：“这不过是我众多科研项目中的一个。”
　　除了高致病性禽流感病毒，饶子和领导的研究组的研究对象还包括病毒性肝炎、SARS、流感、感染性腹泻、肺结核、艾滋病等高发、突发及高致死率的传染性疾病。
　　让人难以想象的是，这诸多研究全是饶子和在“业余时间”进行的。
　　“我的大脑有一个按钮，在南开大学时，我想的就全是学校的事情，”这位南开校长一边说，一边做出一个转动按钮的动作，“如果拨到这边，我想的就全是科研上的事情。”
　　他笑着说：“这两种转化还是蛮灵的！”
　　话虽如此，饶子和还是付出了比常人更多的心血。用饶子和研究组里的研究生娄智勇的话来说，就是“饶老师把100%的工作时间扑在了南开大学上，然后又另外抽出100%的工作时间用于科学研究”。
　　因此，不管是周末、假期，还是饶子和来北京开会的间隙，清华大学生物物理实验室内总能看到他的身影；就连记者对他的采访，也几乎是在他的“催促”下完成的。
　　而这位说话时喜欢冒出几个英文单词的科学家，目前在国际主流学术刊物发表的论文已超过200篇，其中不乏发表在《自然》、《细胞》（Cell）、美国《国家科学院院刊》（PNAS）等权威杂志上的重要作品。
   已与疫苗企业开展合作
　　《第一财经日报》：您是从什么时候开始研究禽流感病毒的？
　　饶子和：流感病毒和禽流感病毒在结构上区别不大。1989年我在牛津大学作研究时，就已经开始了对流感病毒的研究，至今已经20年了。我当时研究的是NP（核衣壳蛋白），但很难，进行得断断续续的，在相当长一段时间内一直没有突破。结果到了2006年，NP被别人抢先研究出了成果，于是我转到现在研究的、更难的聚合酶项目，结果反而出了成果。
　　《第一财经日报》：在对禽流感病毒的研究中，您遇到的最大的困难是什么？又是如何克服的？
　　饶子和：其实，所谓科研，往往是题目难度很大，很多人研究了几十年都没有成果。我们在做的就是这样的工作，在突破之前，每一步都是难的（笑）。我们需要把各种可能的情况都试验一遍，才能试出来。有人说，做科研需要运气成分，什么叫“运气”？你做得多了就有“运气”了。所以，无所谓什么最大的困难。
　　《第一财经日报》：从艾滋到SARS再到禽流感，您的研究似乎一直都是最热点。
　　饶子和：我为什么没有去研究癌症，而是去做这些病毒分子结构的研究？首先是因为，堡垒是最容易从内部攻破的，我对病毒内部的东西还是比较困惑的；其次，这些重大传染病对社会和人群的危害太大了——和肿瘤不一样，它们会传染，因此也更具有研究价值。
　　《第一财经日报》：多年的科研生涯中，您有什么心得吗？
　　饶子和：对科研工作者来说，“不轻言放弃”应该算一条。这和“不言放弃”是有差别的，有些时候，该放弃还是需要放弃的，但“不轻言放弃”同样非常重要。
　　你看看科学史上，一些10年前没有做出成果的研究，5年前可能就做出来的，而5年前以为不可能的，现在也做出来了。所以我常和研究组里的同事说，我们是不是要做一点当今人们认为不可能的研究？
　　《第一财经日报》：那现在您正在做哪些“不可能的研究”呢？
　　饶子和：我们假设，现在我们做的每一步都是人家认为“不可能”或“很难”的。这里面，有一些我们认为是肯定能做出来的，有一些却还很难说——比如，流感病毒的核心，能不能重新组建起它的分子结构？
　　《第一财经日报》：拿下这个科研成果后，下一步的打算是什么？
　　饶子和：相关的研究工作还在非常令人兴奋地进行着，我们不会发表了论文就把研究搁置了。此外，前几天我们已经与一家做疫苗的中医药企业开始了合作。
　　《第一财经日报》：这是否意味着广谱药物将很快面世？
　　饶子和：不是的，在原理上找到了抑制禽流感的办法，并不等于禽流感特效药会马上问世。事实上，一种新药的研制，还要经过毒性测试、活性测试、动物试验以及临床实验等多个阶段，有时候这一过程甚至长达一二十年。
http://health.sohu.com/20090211/n262176575.shtml

琪琪5

谢谢老师，给我们提供了很好的学习资料