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细菌对一种或多种抗生素产生耐药,是世界范围内一个重要且日益严重的临床难题。抗生素耐药现象不仅限制了临床医师对某些治疗药物的应用,而且会导致临床治疗失败。因此所有的专业工作人员都应该对耐药细菌的多样性、流行趋势、微生物学特性和适宜的治疗手段密切关注。
本文回顾了抗生素耐药问题不断增加的现状,明确了哪些患者可能存在被耐药细菌感染的高风险,总结出一个风险分层流程,指导如何慎用抗生素,并且提出在什么情况下需要对那些确诊或者疑似耐药菌感染的患者使用碳青霉烯类药物,如厄他培南。
耐药菌在全世界范围内不断增加
不同国家以及不同临床机构的大量流行病学研究显示,耐药菌的出现呈现增加趋势。Turner在近期的一篇综述中谈到,超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)主要产生于大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌以及奇异变形杆菌。由于青霉素和头孢菌素都对ESBLs无效,因而ESBLs和临床治疗关系紧密。此外,产ESBL病原菌往往对其他类型的抗生素也耐药,如氨基糖苷类、氟喹诺酮类以及哌拉西林/三唑巴坦等。产ESBLs 的大肠杆菌和克雷白杆菌菌株对许多抗生素的敏感性都比较低,包括哌拉西林/三唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星、氨苄青霉素及庆大霉素等。事实上,如果把敏感性80%作为临界点的话,只有碳青霉烯类抗生素对产ESBL菌的疗效可靠。
以上提示,抗生素治疗的模式发生了深刻变化。应该主要着眼于解决多重耐药的问题,而非单药耐药。
对革兰阴性细菌的抗生素选择对临床转归的影响
考虑到多重耐药(MDR)的不断增加,合理选择抗菌治疗对于避免出现治疗失败至关重要。Bochud等在近期的一篇综述中指出,早期、合理应用抗菌治疗(定义为至少使用一种体外能有效抵抗病原菌的抗生素)能明显改善革兰阴性和革兰阳性菌菌血症、重度脓毒血症和脓毒血症性休克患者的转归。例如,对于患革兰阴性菌菌血症和脓毒血症的患者,与接受不合理治疗的患者相比,合理的抗生素治疗能使整体病死率减半(49%对28%,P<0.001)。由于抗菌治疗不合理导致的病死率甚至高出产ESBL菌血症患者的病死率,后者约为30%~80%。
哪些人具备革兰阴性耐药菌感染的危险因素
为了帮助医生区分携带耐药病原菌患者和无耐药菌患者,可以回顾以下预测标准(prediction rules)。
预测标准1 与护理相关的革兰阴性棒状菌感染,往往是耐药肠杆菌引发的,除非进行过有创性操作,否则非发酵菌引发感染的可能性不大。使用氟喹诺酮与氟喹诺酮耐药的发生关系密切。
预测标准2 在使用某种抗生素后发生感染,提示有可能对这种药物产生耐药,并且对所有联合选择药物(co-selected agents)发生耐药的可能性也有所增加。
多重耐药(MDR)的联合选择(co-selection)的含义是对青霉素、头孢菌素类、氨基糖甙类、磺胺异 唑类或喹诺酮等存在耐药。
鉴于这些预测标准,通过评价患者和医疗卫生机构之间接触的程度、早期抗生素治疗史以及患者特点,建立了一个耐药病原菌发生的风险分层体系(表1)。
如果患者与医疗卫生单位没有接触过,没有近期抗生素治疗史,而且患者较年轻几乎无合并症,就不必怀疑病原菌耐药。如果患者曾经与医疗卫生机构(如近期住院、住护理机构、透析)有过接触但没有接受过有创操作,或者患者近期有接受抗生素治疗史,应该考虑是否存在耐药的肠杆菌(但不包括非发酵菌/非假单胞菌)。如果患者在医院或ICU住了很长时间(如>5天)和(或)在有创性操作后发生感染,或者患者患有特殊的合并症以至感染假单胞菌的风险增大(如囊性纤维化、进展期AIDS),应该怀疑是否存在假单胞菌感染。
多重耐药和应用碳青霉烯类的新时代
由于MDR的发生不断增加,大量使用碳青霉烯类的时代已经来临。MDR在革兰阴性棒状菌中很常见,多数产ESBL菌都是MDR。对于可疑产ESBL菌感染,碳青霉烯类是经验治疗最值得信赖的药物,同时疗效也优于其他类型药物。
厄他培南有别于其他碳青霉烯类的药理特性
根据药物的抗菌谱的不同,可以将碳青霉烯类分为三大类。
● 第1类(如厄他培南)有广谱抗菌活性,抗菌谱覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌,但对非发酵菌的革兰阴性杆菌抗菌活性低;
● 第2类(如亚胺培南、美罗培南)也为广谱抗生素,并对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有抗菌活性;
● 第3类(目前尚未上市)对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有抗菌活性。
厄他培南(第1类碳青霉烯类)的药理作用与其他碳青霉烯类完全不同,厄他培南的苯甲酸酯结构改变了整个分子电荷。电荷的这一改变,使得厄他培南与血浆中的蛋白高度结合,从而减缓药物的清除,使半衰期延长,同时选择性抗肠杆菌,而对非发酵革兰阴性需氧菌没有活性。
给药间期,厄他培南对敏感菌的血浆药物水平超过MIC90
静脉给药后的血浆厄他培南水平和各种类型病原菌的MIC90进行比较,有助于判断整个给药间期药物的临床抗菌谱。厄他培南对以下所有菌株的MIC90均≤1 μg/ml:肠杆菌、链球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌以及厌氧菌。游离药物浓度高出该抑菌水平长达8小时以上,同时在静脉输注厄他培南 1 g后至少24小时内,平均血浆药物浓度亦均高出该抑菌水平,这24小时也是推荐的整个给药间期(图1)。
这些数据也表明了厄他培南对亚胺培南耐药的假单胞菌选择压力极小,原因是厄他培南并不覆盖这类病原菌。近期的三项研究结果说明了这一点。
厄他培南治疗后获得亚胺培南耐药的假单胞菌非常罕见
在使用广谱抗生素治疗的过程中,肠内定植细菌往往可以通过以下方式产生耐药:遗传突变或诱变、外源性获取、或者对于原本就已存在耐药但无法检测的病原菌,通过药物选择性压力筛选出耐药。耐药菌定植的肠道成为传播耐药菌株的一个重要宿主。对患者肠道菌群培养物进行抗生素的疗效以及敏感性检测,可以早期发现耐药菌株。
OASIS-1、 OASIS-2、 及 STITCH是三项国际性、前瞻性、比较性临床试验,评价了三种不同抗生素在治疗结束后对肠道菌群敏感性的影响,这三种抗生素都是治疗腹腔内感染的常用药。患者被随机分组,接受厄他培南或哌拉西林/三唑巴坦治疗(OASIS-1及STITCH)或是头孢曲松加甲硝唑治疗(OASIS-2)。
在研究基线和研究结束后,分别取直肠拭子测定铜绿假单胞菌对亚胺培南或哌拉西林/三唑巴坦的耐药率、肠杆菌对被检药物的耐药率以及对万古霉素耐药的屎肠球菌和粪肠球菌的耐药率。
基线携带耐亚胺培南的假单胞菌的患者百分比为0,经厄他培南、哌拉西林/三唑巴坦或头孢曲松加甲硝唑治疗后,这一患者比例在每组中都轻微升高(<2%)。同时,OASIS-1和OASIS-2的数据提示,用厄他培南治疗不会选择出哌拉西林/三唑巴坦耐药株或头孢曲松耐药株(图2)。
总 结
革兰阴性杆菌对住院患者常用的抗生素容易产生耐药,而且往往涉及多重耐药,这就要求对患者做到治疗个体化。我们需要建立一个风险分层流程,通过评估患者和医疗卫生机构接触的程度、早期抗生素治疗史以及患者特点等,以指导合理应用抗生素。
碳青霉烯类是一类重要的治疗多重耐药革兰阴性杆菌的药物,对不怀疑有多重耐药菌感染的患者要慎用。厄他培南适用于治疗确诊或疑似超广谱头孢菌素类药物耐药的肠杆菌感染,但不用于非发酵菌感染患者。厄他培南还适用于目标治疗,以治疗产ESBL菌感染为主。亚胺培南和美罗培南则适用于确诊或疑似假单胞菌感染和不动杆菌感染患者的治疗。 |
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