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摘自临床微生物学检验 第2版 细菌感染与宿主免疫 当病原菌通过各种传播途径到达人体后-般首先通过吸附或黏附等机制附着于粘膜、皮肤及创面等部位，然后要成功地逃避免疫作用和有益菌群的拮抗，获得营养，快速繁殖，才能定植( colonization) 成功不被清除出体外，其后病原菌可向其他部位侵袭、扩散，或通过释放毒素或诱发超敏反应，引起机体组织损伤。 定植是指在人体与外界相通的部位，如消化道、上呼吸道、泌尿生殖道等部位有细菌持续存在并未损伤局部组织或出现症状。定植可以是细菌和宿主之间建立长期持续的共生或无害关系的最后一步，也可是转换为感染和疾病发生发展的第-步。人体表面有大量广泛的 微生物定植而不发生感染。感染( infection )是指微生物在人体内或体表生长繁殖引起机体损害。 损害的范围和严重性由很多因素决定，如细菌致病力、感染数量和部位及宿主健康状况等。当感染引起宿主-个或多个器官生理的显著改变时，就会产生疾病。 病原菌在宿主之间传播、侵袭、定植、逃避防御机制、释放毒素或诱发超敏反应等能力，构成了病原菌的毒力( virulence) ，与毒力有关的特性是病病-原菌遗传基因所决定的关键性质，多数毒力因子由致病岛相关基因组、质粒或噬菌体携带的基因编码。 一、 毒力 病原菌的毒力包括侵袭力和毒素。病原菌在宿主间传播、侵袭、定植并逃避免疫的能力，称为侵袭力( invasiveness) ，由菌体表面结构和侵袭性物质等构成;毒素包括外毒素和内毒素。 （一）侵袭力 1、粘附 ( attachment) 粘膜表面的粘液分泌、流动及粘膜上皮细胞的脱落，对细菌具有持续的机械清除作用。病原菌→旦进入宿主体内，绝大多数病原菌感染过程中的第一步通常是附着于宿主的呼吸道、消化道或泌尿生殖道等结膜上皮细胞。粘膜细胞表面覆盖有粘液，细菌必须穿透粘液才能够达到上皮细胞表面。鞭毛运动、粘多糖酶分解黏液以及纤毛静止蛋白抑制纤毛运动等都有助于病原菌穿透黏液 。 黏附可由黏附素( adhesin) 介导。黏附素是病原菌细胞表面的蛋白质或多糖，能增强病原菌黏附至宿主细胞表面的能力。革兰阴性菌的结附素通常为菌毛，部分细菌的膜蛋白也起黏附作用，革兰阳性菌的黏附素是菌体表面的磷壁酸。研究较多的黏附素如大肠埃希菌的菌毛、定植因子抗原 (colonization factor antigen ，CFA) 、淋病奈瑟菌的外膜蛋白II 、化脓性链球菌的F表面蛋白、变异链球菌的胞外多糖等。 宿主粘膜上皮细胞表面有粘附素受体，一般是糖蛋白或糖脂。病原菌菌附素与黏膜上皮细胞表面受体的相互作用具有高度特异性，因而病原菌感染具有组织特异性。引起腹泻的大肠埃希菌借助 I 型菌毛与小肠粘膜上皮细胞的D-甘露糖受体结合，而引起泌尿道感染的大肠埃希菌通过P 菌毛粘附到 P 血型抗原上;脑膜炎奈瑟菌侵犯血管内皮细胞或脑脊髓膜，而与之生物学性状相近的淋病奈瑟菌选择性粘附泌尿生殖道上皮细胞或眼结膜。很多病原菌可表达多种粘附素参与识别宿主细胞，如大肠埃希菌有多种粘附素，能引起脑膜炎、腹泻和尿路感染等疾病。口腔中变异链球菌利用蔗糖合成葡聚糖，使变异链球菌与乳杆菌等黏附于牙齿表面形成“菌斑”；凝固酶阴性葡萄球菌通过脂磷壁酸和表面糖蛋白介导粘附到人工器官、导管等表面形成生物膜( biofilrn) 。 2. 侵袭 (invasion) 病原菌与宿主细胞表面受体结合后可启动侵袭过程，引发一系列基因表达、细菌与细胞问信号转导、宿主细胞表面改变、细胞内细胞骨架重排等。志贺菌、侵袭性大肠埃希菌inv基因编码侵袭素( invasin) ，通过 M 细胞转运侵入上皮细胞。M细胞是散布在肠道粘膜上皮细胞间的特殊抗原转运细胞 (specialized antigen transpoting cell) 或抗原捕获细胞，是病毒、细菌和其他病原体进入肠粘膜的门户。福氏志贺菌的侵袭性质粒编码 Ipa B 、 Ipa C 等侵袭性蛋白，使该病菌向邻近细胞扩散;脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌等能穿过粘膜上皮细胞或通过细胞间质进入皮下组织或血液中;A群链球菌产生透明质酸酶、链激酶和链道酶，降解细胞间透明质酸、 溶解纤维蛋白，液化脓液中高粘度的 DNA 等，使病菌扩散；结核分枝杆菌、布鲁菌等被吞噬细胞吞噬后不被杀死，反而随吞噬细胞转移至淋巴结、血液 扩散至宿主全身。 3. 炎症逃逸( survival against inflammation) 病原菌的存活必须逃避炎症补体成分的作用和吞噬细胞的吞噬。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及肺炎克雷伯菌的夹膜、A 群链球菌的M 蛋白、伤寒沙门菌的Vi 抗原、大肠埃希菌的 K 抗原、淋病奈瑟菌的菌毛等具有抵抗吞噬细胞吞噬的作用；结核分枝杆菌、伤寒沙门菌阻止吞噬体( phagosome)时与溶酶体( lysosome) 融合从而能在吞噬体内生存;葡萄球菌杀白细胞素和溶素、链球菌溶素、肺炎链球菌溶素 和炭疽毒素能杀伤中性粒细胞和巨噬细胞;结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌细胞壁含有蜡质 D 对溶酶体酶、活性氧中介物、防御素具有高度抗性。 4. 免疫逃逸( survival against the immune system ) 病原茵通过下述复杂机制来逃避或抵抗宿主免疫:①病原体在宿主免疫应答未完全激活前快速繁殖和侵入机体，或病原菌毒力远大于宿主免疫能力;②病原体侵入和损害免疫细胞，如 HIV 感染;③病原体在宿主细胞内存活，逃避免疫系统的识别;④病原体产生夹膜包裹菌体抗原，以致免疫系统不被激活。⑤病原体产生蛋白酶直接破坏或灭活抗体。如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和淋病奈瑟菌能产生 IgA 蛋白酶水解宿主教膜表面的sIgA; ⑥病原体持续改变抗原成分。如淋病奈瑟菌的菌毛和外膜蛋白II 不断改变其抗原性使特异性保护抗体失效;⑦病原菌的超抗原和脂多糖可激活多种免疫细胞，诱导产生过量的 IL 一 l 、 IL -6 、TNF，INF 等细胞因子，导致宿主免疫功能紊乱，降低抵抗力。 病原体可产生多种毒力因子或同时启动多种逃逸机制，以避免被机体清除。 (二)毒素 细菌毒素( toxin) 按其来源、性质和作用，分为外毒素( exotoxin) 和内毒素( endotox in) 两种。 1.外毒素 产生外毒素的病原菌大都是革兰阳性菌，如破伤风梭菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、产气夹膜梭菌、 A 群链球菌、金黄色葡萄球菌。某些革兰阴性菌如痢疾志贺菌、鼠疫耶尔森菌、霍乱弧菌、肠产毒素型大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等也能产外毒素。大多数外毒素是在菌体内合成后分泌至菌体外，也有少数于病原菌裂解后释放。 外毒素的化学成分是蛋白质，易被蛋白酶分解破坏，多数不耐热。例如白喉毒素在 58 -600C、经 1-2小时，破伤风痉挛毒素在 60"C、经20min可被破坏。但葡萄球菌肠毒素能耐1000 C、30min。 外毒素的毒性作用强.如肉毒毒素对人的最低致死量为 0.1µg，其毒性比氰化钾大 1万倍。不同细菌产生的外毒素对机体的组织和器官具有选择作用，引起特殊的病变。根据外毒素作用的靶细胞和所致临床病理特征，可分成神经毒素、细胞毒素和肠毒素三大类。 1)神经毒素 抑制神经元释放神经递质，引起神经传导功能异常，使神经持续兴奋、骨骼肌痉挛或神经肌肉麻痹。如肉毒毒素阻断胆碱能神经末梢释放乙酷胆碱，使眼和咽肌麻痹，眼睑下垂、复视、斜视、吞咽因难，严重者可因呼吸肌麻痹而死。 （2）细胞毒素( eytotoxin ) 作用于靶细胞的酶或细胞器.致使细胞功能异常和l死亡， 器官发生炎症、坏死。如白喉毒素对外周神经末稍和心肌有亲和性，通过抑制靶细胞蛋白合成而导致外周神经麻痹、心肌炎等。 （3）肠毒素( enterotoxin ) 作用于肠粘膜上皮细胞引起细胞损伤和/或肠液分泌增多，患者出现呕吐、腹泻、发热等局部或全身性症状.如霍乱肠毒素、志贺毒素、葡萄球菌肠毒素。 此外，根据外毒素作用部位的不同，也可将外毒素分为膜表面作用毒素、膜损伤毒素、胞内酶活性毒素;或根据肽链分子结构特点，将外毒素分为 A-B型毒素和单肽链毒素。 2、内毒素 内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜中的脂多糖( lipopolysaecharide，LPS)组分，细菌死亡裂解后释放。内毒素分子量大于 10 万，其分子结构由特异性多糖、核心多糖和脂质A三部分组成，依靠脂质 A 连接在革兰阴性菌细胞壁外膜上。内毒素耐热，加热 100"C 、1小时不被破坏；需加热至 160"C 、2 -4h ，或用强碱、强酸，或强氧化剂煮沸 30min 才灭活。 脂质A 是内毒素的主要毒性组分，各种革兰阴性菌脂质 A 的结构与生物学性质相似，毒性作用类同。LPS 首先在血液中与 LPS 结合蛋白 (lipopolysaccharide binding protein ，LBP)结合，然后与单核细胞和巨噬细胞表面膜 CD14 分子结合，使其激活并产生释放TNF-α 、 IL-1等细胞因子，继而进一步剌激各种免疫细胞、内皮细胞或粘膜细胞，引起局部或全身性病理生理反应，如发热、白细胞升高，严重者可发生内毒素休克、弥散性血管内凝血。 3、超抗原 超抗原 (super antigen)是一类具有强大免疫激活作用的外毒素，能剌激强烈的初次应答，且没有初次与再次免疫应答的区别。不需要经过抗原提呈细胞( antigen cell ，APC)的加工处理，而以完整的蛋白分子形式同时与 T 细胞受体( T cell receptor TCR)的 Vß 区及抗原提呈细胞的 MHCII 类分子结合形成三聚体，剌激 T 淋巴细胞活化，分化增殖，释放细胞因子，最终使增殖的T细胞凋亡。 超抗原生物学效应主要有两个方面，其一是对免疫系统的直接效应，T 细胞被超量激活后继发凋亡、数量减少，免疫功能下降;其二是超抗原超量激活 T 细胞和 MHC 表达细胞，使它们分泌过量的细胞因子，如 IL-1 、 IL-2 ，IL-6 、TNF 、 INF-γ 等，导致免疫系统紊乱，对机体产生毒性效应，与毒性休克样综合征、类风湿关节炎、猩红热等密切相关。研究较多的细菌超抗原有金黄色葡萄球菌外毒素、化脓性链球菌外毒素等。 4、凋亡 病原菌毒力因子可诱导宿主细胞饲亡。细胞凋亡( apoptosis )是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身程序由凋亡基因调控的主动死亡过程，有时又称为细胞程序性死亡（programmed cell death ，PCD) 。病原菌的毒力因子通过与细胞凋亡通路中的一些关键成分结合或干扰细胞存活基因的转录和表达引起凋亡，已知的主要有膜穿孔毒素( pore-forming)、蛋白质合成抑制毒素、菌体效应蛋白、超抗原等。 二、侵入数量与部位 病原菌侵入后是否致病与病原菌数量的多少和毒力强弱有关。数个毒力强的鼠疫耶尔森菌侵入无特异性免疫力的机体能导致感染，而毒力弱的沙门菌需摄入数亿个菌才引起急性胃肠炎。 侵入部位也很重要。各种病原菌都有特定的侵人部位，需侵入易感机体的适当部位才能引起感染，这与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关。如伤寒沙门菌必须经口进入，脑膜炎奈瑟菌通过呼吸道吸入，破伤风梭菌的芽抱进入深部创伤等等。有一些病原菌的合适侵入部位不止一个，如结核分枝杆菌可经呼吸道、消化道、皮肤创伤等多个部位侵入造成感染。 三、宿主抗细菌免疫 宿主的免疫防御系统是决定病原菌能否致病的一个重要因素。一般来讲，只有病原菌才能感染健康宿主；如果宿主免疫低下，那么条件致病菌也能引起感染。 宿主免疫系统包括两个组成部分，一种是非特异性的防御，对多数微生物都有效，目的是避免感染；一种是可诱导的应答，即对存在于宿主体内特异性的微生物或细胞成分作免疫应答。 (一)非特异性免疫系统 1.表面防御 病原菌能通过暴露在环境中的任何部位进入人体，这些部位都是由一些非特异性的防御结构保护，构成了机体最重要的防御环节之一。 皮肤是主要的外部屏障。皮肤表面干而厚的角质层，由分泌抗菌的化学物质如脂肪酸和溶菌酶保护，毛囊、汗腺阻挡微生物，除非因受创伤或烧伤造成了破损。 在胃肠道、呼吸道、生殖-泌尿道粘膜部位，覆盖有蛋白质和多糖组成的粘液，防止病原菌渗透、接触粘膜细胞；粘膜中纤毛细胞通过纤毛运动使粘液不断流动而排除病原菌；粘液亦不断地对粘膜进行冲刷防止病原菌停留。除了上述物理性防御机制，粘膜部位还受诸如胃酸、胆盐、蛋白酶、抗菌肽等抑菌杀菌物质的保护。 在宿主皮肤和很多粘膜部位，还生存着正常有益的菌群。结肠菌群通过营养竞争延缓病原菌增殖，从而发挥定植抗力 (colonization resistance)的作用;阴道乳酸杆菌产生乳酸使阴道 pH 维持在 4.0 -4.5 抵抗病原菌侵袭;正常菌群还通过产生抗菌物质如细菌素、过氧化氢等抑制病原菌。 2. 吞噬作用 血液和组织液内的吞噬细胞能吞噬、杀死病原菌。有两种主要的吞噬细胞，存在于血液循环系统内的短龄、多形核中性细胞和存在于组织内的单核细胞和巨噬细胞。 当病原菌侵入皮肤或粘膜下组织后，中性粒细胞首先从毛细血管中逸出、聚集到病原菌所在部位对病原菌进行吞噬、消灭;少数未被吞噬的病原菌可随淋巴液经淋巴管到附近 淋巴结，由淋巴结内的巨噬细胞吞噬杀灭；毒力强、数量多的致病菌有可能不被完全阻挡而侵入血液、肝、脾或骨髓等器官，则由 这些部位的巨噬细胞继续吞噬杀灭。吞噬细胞可摄人杀灭病原菌，首先通过内吞作用吞噬病原菌，随之把摄进的细菌吞入到吞噬体内，再与含有多种杀菌物质的溶酶体融合杀灭病原菌。吞噬作用可因抗体与补体的"调理作用"而强化。 巨噬细胞还释放细胞因子、剌激炎症反应，并与特异性免疫系统相互作用促进抗体产生或激活 T 细胞。 3. 补体 补体( complement) 是血清中含有的一种特殊的蛋白质系统，被激活前无活性。可通过两条途径被微生物激活，即典型的抗体一抗原复合物激活途径和微生物表面分子 激活的替代途径，后者如细胞壁物质激活补体系统。激活引起连锁的蛋白质分解反应，产生多种生物活性产物，如 C3b 与细菌结合而加强吞噬作用，C3a 与 C5a 引发炎症反应并激活吞噬细胞，以及形成一种膜攻击复合体使得在革兰阴性细菌膜上形成孔洞，导致细菌死亡等 除了补体之外，血清中还含有其他一些抑菌、杀菌物质，如抗菌肤、乙型溶素、吞噬细胞杀菌素、组蛋白、白细胞素、乳素、正常调理素、溶菌酶、铁鳌合剂等等。 4. 炎性反应 中性粒细胞和单核细胞渗入感染部位、巨噬细胞释放细胞因子以及补体系统激活等，均可引起一系列炎性反应，起到防止微生物增殖和蔓延的作用。 (二)获得性免在系统 获得性免疫 (acquired immunity) 特异性地作用于诱发免疫反应的抗原而对其他抗原无效，又称为特异性免疫 (specific immunity)。 初次免疫应答一般需要7-10天时间，但再次接触相同抗原时反应迅速且免疫强度增加，称为“记忆性”。 1.获得性免疫系统 （1）粘膜免疫系统 粘膜免疫系统包括弥散在粘膜上皮内或粘膜下 固有层的免疫细胞和免疫分子，以及呼吸道、消化道和泌尿生菌道由单个或多个淋巴小结聚集成的粘膜相关淋巴组织 (mucosal associated lymphoid tissue ，MALT) 。 MALT 是免疫细胞活化诱导部位，粘膜上皮内或粘膜下固有层淋巴细胞是效应部位。特化的上皮细胞即 M 细胞 (microfold celVmerr山.'ane cell) 可将病原菌等抗原吞入、转运至基膜侧释放到胞外，基膜下的巨噬细胞、T细胞、B细胞等相互作用，使 B 细胞分化、合成和分泌 slgA。 (2) 体液免疫 体液免疫是指由特异抗体介导的免疫应答，主要作用于胞外菌及其毒素。当机体 B 细胞受到某些致病菌和/或其毒性产物剌激后，一般在巨噬细胞、 CD4 Th2 细胞辅助下，分化、增殖为浆细胞。随抗原性质、应答过程等不同，浆细胞可合成和分泌IgG 、IgM 、IgA 、IgD 和 IgE 五类抗体。大多数宿主血清中约 80% 的抗体是 IgG 。 根据它们在抗菌免疫中的作用，可分为抗菌抗体和抗外毒素抗体。 (3) 细胞免疫 细胞免疫是以 T 细胞为主的免疫应答，在抵御胞内菌感染中起主要作用。 当 T 细胞与某些致病菌或疫苗接触后，分化增殖为致敏或免疫 T 细胞。其中主要是 CD4 Th1 细胞和细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T lymphocyte ，CTL)。 CTL 可直接杀死病原菌感染的靶细胞，CD4 Thl 细胞产生系列细胞因子，能活化巨噬细胞，引发速发型超敏反应和激活CTL 等。 2、胞外菌感染免疫 胞外菌 (extracellular bacteria)寄居在宿主细胞外的组织间隙和血 液、淋巴液、组织液等体液中。多数病原菌属胞外菌，主要有葡萄球菌、链球菌、脑膜炎奈 瑟菌、淋病奈瑟菌、志贺菌、霍乱弧菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌等。胞外病原菌的致病机制主要是产生外毒素、内毒素等毒性物质和引起炎症反应。 中性粒细胞和单核细胞是杀灭和清除胞外病原菌的主要非特异性免疫防御机制，而粘膜免疫和体液免疫则是抗胞外病原菌感染的主要获得性免疫机制。抗胞外菌特异性抗体的作用是调理病原菌细胞，促进吞噬，中和外毒素，阻挡致病菌定植，激活补体系统。T 细胞亦参与抗病原菌免疫应答，主要是 CD4 Th2 细胞，它们辅助 B 细胞对 TD -Ag 产生抗体，产生多种细胞因子引起局部炎性反应，促进巨噬细胞的吞噬和杀伤，吸引和活化中性粒细胞等。 3、胞内菌感染免症 胞内菌( intracellular bacteria) 分兼性( facultative )和专性两类，兼性胞内菌在宿主体内主要寄居在细胞内生长繁殖，但亦可在体外无活细胞的适宜环境中生存和繁殖，如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生李斯特菌等。专性胞内菌则不论在宿主体内或体外，都只能在活细胞内生 长和繁殖，如立克次体、柯克斯体、衣原体等。 胞内菌感染的特点除胞内寄生外，尚有低细胞毒性、呈慢性过程的特点，主要通过病理性免疫损伤而致病。胞内菌的毒力低，其感染潜伏期较长，病程缓慢，因持续剌激引起肉芽肿病变特征。肉芽肿既有阻挡病菌扩散的作用，亦对宿主局部造成病理损伤。 因特异性抗体不能进入胞内菌寄生的宿主细胞内与之作用，体液免疫对胞内病原菌作用不大，而主要靠以 T 细胞为主的细胞免疫。特异性细胞免疫应答包括 CD4 Thl 细胞和 CD8 CTL细胞。CD4 Thl 细胞可产生众多细胞因子，增强巨噬细胞的吞噬杀菌能力、激活 CTL 细胞、引 起迟发型超敏反应; CD8 CTL 能分泌穿孔素和粒酶，激活半胱天冬氨酸蛋白酶，或提供 Fas 配体与靶细胞上的 Fas 受体结合，诱导胞内菌感染细胞凋亡。 | 
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发表于 2014-6-18 17:22
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