养成良性的思路,抗菌药物的合理应用势必不再是个难题

星火

自临床药师论坛
近年来有关如何合理应用抗生素的各种指南和指导手册颇多,但抗菌药物的不合理应用仍屡见不鲜,表现在无指征的预防用药,无指征的治疗用药,抗菌药物品种、剂量的选择错误,给药途径和给药次数及疗程不合理等。抗菌药物的应用涉及临床各科,正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。本文就笔者的临床经验针对临床合理应用抗生素的原则和思路方面提几点建议。
1、正确判断感染的存在
抗菌药物临床应用是否正确、合理,最重要的是基于有无指征应用抗菌药物。临床中需详细询问病史和查体,根据患者的症状、体征结合血、尿常规、血培养等实验室检查结果,初步判断或经病原学检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征针对性应用抗菌药物,否则包括病毒性感染在内的情况,均无指征应用。
发热往往被认为是感染的主要症状。大多数医生一碰到患者发热,就会使用抗生素。但发热不等于存在感染。引起发热的原因当中感染性疾病仅占50%～60%；而非感染性疾病,包括肿瘤性疾病如淋巴瘤、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、其他疾病如亚急性甲状腺炎等也是引起发热的常见原因。需要对发热的热型、伴随症状、结合辅助检查、抗生素治疗效果等进行综合评价。
血、尿、粪常规作为三大常规是临床判定患者疾患的最基本指标,其中白细胞的变化和感染密切相关。但白细胞升高不仅仅见于感染,感染也不一定都有白细胞升高。血管炎、激素治疗后、应激状态以及乙脑、流行性出血热等特殊病毒感染白细胞可以升高;某些重症感染引起骨髓抑制,特别是金黄色葡萄球菌感染,由于杀白细胞素也可导致白细胞降低。
临床可通过一些血清标记物来辅助判断炎症的存在。血沉和C反应蛋白作为炎症的反应性蛋白,后者较前者更为敏感、出现的更早。纤维蛋白原、血小板和铁蛋白的升高也高度提示炎症反应存在。但上述指标对感染并不特异,同样见于自身免疫性疾病甚至肿瘤性疾病。近年很多单位开展的降钙素原(PCT)测定对细菌感染有提示作用。但其敏感性和特异性的报告各家不同。笔者建议密切结合临床表现并动态观察PCT变化协助诊断和判断疗效。
2、正确评估感染的部位和可能的感染病原种类
一旦确定感染可能存在,就要寻找到感染的部位。牢靠的诊断学问诊和查体的基本功对判定感染部位具有重要意义。当初步判定感染的部位是呼吸系统、泌尿系统、胃肠道还是中枢神经系统、皮肤软组织等后,再进行相应部位的进一步实验室检查协助确定感染的病原学种类。如临床上遇到糖尿病的老年患者出现发热,一定要警惕隐匿性感染灶如肝脓肿、泌尿系感染和结核感染。
不同部位的感染发生在院内感染还是社区、术前还是术后等不同因素判定感染的致病菌不尽相同。在明确病原未回报之前需根据不同的感染部位经验性选取抗生素。如咽喉部、头颈部以及皮肤软组织感染多以革兰阳性菌为主,有时为混合感染；肠道及泌尿系统感染以革兰阴性菌居多；自体瓣膜的感染性心内膜炎多为草绿色链球菌居多；人工瓣膜或人工关节植入物术后短期内出现的感染多见于革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌。
3、正确合理的采集标本进行病原学分离和抗生素敏感性试验
采集一份有效的标本对减少患者医疗费用、减少实验室资源浪费以及减少抗生素滥用起着不容忽视的作用。标本的采集时间、程序、转运以及不同部位标本的处理等均需临床医生和微生物科医生共同完成。特别对于重症监护病房的患者,多部位、混合感染很常见。对痰、尿、导管、手术伤口等不同部位的标本如何正确留取,需引起重视。笔者强烈建议参考《美国微生物学会临床微生物标本送检指南》。
有条件的医疗机构应开展细菌药物敏感试验(以下简称药敏),可协助临床医生适时恰当的调整给药方案,如有效患者的“降阶梯”治疗或疗效不佳患者的更换敏感药物方案。
4、密切结合临床正确解读微生物的检验报告
临床上面对患者感染无从下手之时,往往收到一份微生物报告如获至宝。笔者建议,要正确解读每一份微生物的报告单,密切联系患者的情况来判定微生物报道的临床价值,特别需要鉴别是否假阳性,或者尽管阳性,对临床的价值何在。如血培养结果提示凝固酶阴性葡萄球菌,一定要警惕污染菌的可能,除非患者的多次血培养均为同一种菌,并有其他导管相关性血流感染的证据。遇到痰或尿的标本回报是念珠菌时,也要警惕是否为定植菌,而非致病菌。曾有1例患者从重症监护病房转到普通病房,但多次痰培养均培养出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以及鲍曼不动杆菌,但临床很安静、无发热、血象正常,此种情况则无需给予抗生素治疗。重要的是加强患者的护理以及采取院内感染的控制措施。
5、正确选择抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程等
按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药。各种抗菌药物的药效学(抗菌谱和抗菌活性)和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程) 特点不同,因此各自有不同的临床适应证。应根据各种抗菌药物的上述特点,按临床适应证正确选用抗菌药物。
5.1 给药剂量  一旦判定明确感染及病原菌,应选择敏感药物进行足量治疗。治疗重症感染(如败血症、感染性心内膜炎等) 和抗菌药物不易达到的部位感染(如中枢神经系统感染等),抗菌药物剂量宜较大( 治疗剂量范围高限)；而治疗单纯性下尿路感染时,由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度,则可应用较小剂量(治疗剂量范围低限)。
5.2 给药途径  轻症感染可接受口服给药者,应选用口服吸收完全的抗菌药物,不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药,以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。对中枢神经系统感染笔者建议如无外引流时尽量避免直接鞘内给药,疗效不肯定且会进一步增加感染风险。
5.3 给药次数  为保证药物在体内能最大地发挥药效,杀灭感染灶病原菌,应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者,应1天多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可1天给药1次(重症感染者例外)。
5.4 疗程  抗菌药物疗程因感染不同而异,一般宜用至体温正常、症状消退3～5天；感染性心内膜炎、布鲁菌病、骨髓炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈,需密切监测药物的依从性,并防止复发。
6、重视抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中的应用
6.1 肾功能减退患者抗菌药物的应用  许多抗菌药物在人体内主要经肾排出,而某些抗菌药物具有肾毒性,肾功能减退的感染患者应用抗菌药物的原则如下:①根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物；②尽量避免使用肾毒性抗菌药物,确有应用指征时,根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法；③肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者,如确有指征使用该类药物时,需进行血药浓度监测,如万古霉素,需检测谷浓度值判定是否达到有效治疗浓度,避免肾毒性；④笔者推荐临床医生随身携带的手机或电子产品中常规备用可计算eGFR的公式(如Qx Calculate),直接输入公式后计算以进行抗菌药物的调整。
6.2 肝功能减退患者抗菌药物的应用  肝功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。由于药物在肝脏代谢过程复杂,不少药物的体内代谢过程尚未完全阐明,根据现有资料,肝功能减退时抗菌药物的应用有以下几种情况:①主要由肝脏清除的药物,肝功能减退时清除明显减少,但并无明显毒性反应发生,肝病时仍可正常应用,但需谨慎,必要时减量给药,治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类(不包括酯化物)、林可霉素、克林霉素属此类。②药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢,肝功能减退时清除减少,并可导致毒性反应的发生,肝功能减退患者应避免使用此类药物,氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。③药物经肝、肾两途径清除,肝功能减退者药物清除减少,血药浓度升高,同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显,但药物本身的毒性不大。严重肝病患者,尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。经肾、肝两途径排出的青霉素类、头孢菌素类均属此种情况。④药物主要由肾排泄,肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类抗生素属此类。
6.3 老年患者抗菌药物的应用  由于老年人组织器官呈生理性退行性变,免疫功能也见减退,一旦罹患感染,在应用抗菌药物时需注意以下事项:①老年人肾功能呈生理性减退,按一般常用量接受主要经肾排出的抗菌药物时,由于药物自肾排出减少,导致在体内积蓄,血药浓度增高,容易有药物不良反应的发生。因此老年患者,尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时,应按轻度肾功能减退情况减量给药,可用正常治疗量的2/3～1/2。青霉素类、头孢菌素类和其他茁内酰胺类的大多数品种即属此类情况。②老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物,青霉素类、头孢菌素类等茁内酰胺类为常用药物,毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用,有明确应用指征时在严密观察下慎用,同时应进行血药浓度监测,据此调整剂量,使给药方案个体化,以达到用药安全、有效的目的。
7、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用
其他如新生儿、儿童以及妊娠期和哺乳期患者的抗生素应用也需高度重视,可查阅相关指南合理应用抗生素。
综上所述,每处方一剂抗生素之前,均需多思考几个问题,包括是否有抗感染的适应证、感染的部位在哪里、可能感染的致病原是什么、如何采集合理的标本获取病原、患者的自身条件有何特殊性、给药剂量是否充分是否符合药代药动学因素等。一旦养成良性的思路,抗生素的合理应用势必不再是个难题,长此以往患者及医者均将大大获益。

天使の微笑

谢星火老师的分享，很给力！为了抗生素的管理我在不断学习并运用管理。

尘埃69

过学习，谢谢分享！！

竹语清风

藏了，我们医院什么时候能把抗生素的合理应用当回事就好了，无论无菌手术、眼科手术一律应用抗生素，而且一用到底，给院长反应多次无果，无培训无监管……

牛牛2013

好了这篇文章，谢谢您的分享

星火

藏了，我们医院什么时候能把抗生素的合理应用当回事就好了，无论无菌手术、眼科手术一律应用抗生素，而且 ...[/quote]
【研究称一岁婴儿接触细菌可增强免疫力】据英国《每日邮报》6月7日报道，约翰?普斯金儿童中心的科学家们历时3年，通过对467名新生儿的健康状况进行跟踪调查后研究发现，婴儿在出生一年内若接触啮齿类动物如蟑螂、猫咪等细菌，患上过敏、哮喘等疾病的几率将大大减少。

星火

藏了，我们医院什么时候能把抗生素的合理应用当回事就好了，无论无菌手术、眼科手术一律应用抗生素，而且 ...[/quote]
【研究称一岁婴儿接触细菌可增强免疫力】据英国《每日邮报》6月7日报道，约翰?普斯金儿童中心的科学家们历时3年，通过对467名新生儿的健康状况进行跟踪调查后研究发现，婴儿在出生一年内若接触啮齿类动物如蟑螂、猫咪等细菌，患上过敏、哮喘等疾病的几率将大大减少。

竹语清风

研究称一岁婴儿接触细菌可增强免疫力】据英国《每日邮报》6月7日报道，约翰?普斯金儿童中心的科 ...[/quote]
哦，谢谢老师，从自我做起，减少抗生素的使用；继续努力，争取抗生素的合理使用及培训……

月仙子

过学习了，谢谢老师的分享

天天快乐

好的文章谢谢分享！

佳蕙淼淼

研究称一岁婴儿接触细菌可增强免疫力】据英国《每日邮报》6月7日报道，约翰?普斯金儿童中心的科 ...[/quote]
抗原疗法？有意思！好像青霉素的脱敏疗法。

梧桐落叶

谢谢老师的分享~~~学习到了~收藏

雪域高原

很好的资料，下载学习。

星火

鲍曼不动杆菌相关耐药机制

（一） 对ß-内酰胺类抗生素的耐药机制

1）质粒介导或染色体突变使细菌产生ß-内酰胺酶，通过水解或非水解方式破坏ß-内酰胺环，使抗生素失活，这是大多数病菌对ß-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制[26，29]。金属酶属Ambler B类ß-内酰胺酶，属于Bush功能分类3群。根据金属ß-内酰胺酶的底物特征，将其分为3a、3b、3c三个亚群。不动杆菌产生的能水解碳青霉烯类的金属酶属3a亚群。目前报道的有IMP一1、IMP-2、IMP-4、IMP5及VIM1、VIM2等[30，31]。该类酶能介导碳青霉烯类、头孢他啶、拉氧头孢等抗生素耐药性，而对哌拉西林和氨曲南敏感性不受影响。其活性不被克拉维酸等抑制剂抑制，但可被乙二胺四乙酸(ED-AT)所抑制。

2） 碳青霉烯水解酶(OXA），即苯唑西林水解酶，为染色体介导。OXA型酶为Ambler分子结构分型为D类ß-内酰胺酶，属Bush功能分类2d群。D类OXA型酶可使碳青霉烯类抗生素失活，但其水解活性明显低与金属ß-内酰胺酶[32]。但是随着插入序列ISAbal的发现，对OXA型碳青霉烯酶介导鲍曼不动杆菌碳青霉烯类抗生素的耐药作用有了新的认识，研究发现鲍曼不动杆菌特有的插入序列ISAbal常与OXA-23,OXA-51组基因关系密切，其与基因传递关系密切，并且能够很大程度上增强这些耐药基因的表达水平，从而介导不动杆菌对ß-内酰胺类抗生素的高水平耐药[33]。一些OXA酶能够水解广谱头孢菌素，比如OXA型超广谱酶[34]，有些OXA型酶能水解碳青霉烯抗菌药物。最早在鲍曼不动杆菌中发现的具有碳青霉烯酶活性的OXA酶是OXA-23，在1985年苏格兰一株临床分离的鲍曼不动杆菌种发现，当时碳青霉烯类抗生素尚未在临床开始使用。之后陆续在英国、巴西、玻里尼西亚、新加坡、韩国和中国出现[27，34]。现已确认为OXA-51/69-like是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的一组碳青霉烯酶基因[35]。

3） AmpC型ß-内酰胺酶，由革兰氏阴性杆菌产生的不被克拉维酸抑制的“丝氨酸”头孢菌素酶组成的一个酶家族，属Bush l群，Ambler分子C类。不动杆菌属细菌主要产生诱导性AmpC型ß-内酰胺酶。AmpC型ß-内酰胺酶对第l代至第3代头孢菌素、头霉素、氨基糖昔类及抗假单胞菌青霉素均耐药，对碳青霉烯类、第4代头抱菌素和氟哇诺酮类敏感。

4） TEM-l、TEM-2酶，Ambler分类A类，属Bush 2b群。可有效水解青霉素类，第1到3代头孢菌素，部分能水解第4代头孢菌素，对碳青霉烯类和头霉素类药物敏感，活性可被克拉维酸、舒巴坦等抑制剂所抑制。

5）青霉素结合蛋白及外膜孔蛋白的改变。不动杆菌对ß-内酰胺类的通透性只有大肠埃希氏菌的1%-3%，所以其外膜对ß-内酰胺酶类抗生素是一种屏障，仅靠通透性降低很少能产生有意义水平的耐药。现已发现的耐亚胺培南和美罗培南的不动杆菌，除ß-内酰胺酶的作用外，还发现青霉素结合蛋白的改变和外膜孔蛋白表达的减少或缺失[36]。

（二）对其他抗菌药物的耐药

不动杆菌对氨基糖甙类抗菌药物耐药主要是产生3类氨基糖昔类修饰酶：乙酰转移酶(AAC) ，磷酸转移酶(APH)，核苷转移酶(ANT)[37]。对喹诺酮类耐药是由于gyrA和ParC基因突变后编码DNA解旋酶结构改变所致，另外一个原因是外排泵系统介导的细菌胞内血药浓度下降。鲍曼不动杆菌对四环素类抗菌药物耐药目前有两种机制，TatA和TatB是特异性的转座子介导外排泵[38]。



多重耐药鲍曼不动杆菌院内感染的控制和治疗

（一）周围环境污染的控制

鲍曼不动杆菌广泛分布于医院环境以及人体皮肤表面，这些因素在鲍曼不动杆菌爆发流行中有重要意义。鲍曼不动杆菌可通过医护工作人员的手传播，正确洗手、手套的应用，应用含消毒剂或酒精的肥皂等在控制医院内感染有很帮忙，加强环境监测，严格的消毒、隔离，对控制多重耐药鲍曼不动杆菌医院感染非常重要[39，40]。

（二）抗菌药物对鲍曼不动杆菌的体外活性测定

    体外抗菌活性测定结果为鲍曼不动杆菌感染的治疗提供了最好的指导。研究表明舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有固有的活性，但不能增强其他ß-内酰胺类抗生素的作用[41]。喹诺酮类联合ß-内酰胺类、亚胺培南联合氨基糖甙类对亚胺培南敏感株表现出了协同作用[42]。多粘菌素B与亚胺培南、美罗培南、阿齐霉素、利福平、复方磺胺甲噁唑(SMZ-TMP)和氨卞西林/舒巴坦有协同作用[43]。这些发现表明，抗生素联合治疗多重耐药鲍曼不动杆菌比单一抗生素治疗有效，并可能抑制新的耐药性的出现[44]。

治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物临床应用经验

抗菌药物的体外活性测定固然重要，但在实际临床应用中，并不能仅仅按照药敏结果来选择抗生素治疗。前瞻性和回顾性研究均有表明，舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌(亚胺培南耐药)引起的脑膜炎、肺炎、腹膜炎、外科伤口和泌尿道感染均能达到良好的效果(治愈率达到67.5%)[45]。有美国学者研究表明，氨卞西林/舒巴坦可用于治疗对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌感染，严重的院内感染日用量至少6g 每天[46]。有研究报道使用多粘菌素E联合其他抗菌药物(如亚胺培南、氨苄西林/舒巴坦、氨曲南、喹诺酮类、氨基糖甙类)治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染，特别是呼吸机相关性肺炎，76%的病例取得了不错的疗效[47]。多粘菌素B已对多重耐药鲍曼不动杆菌治疗的疗效目前已明确，包括心内膜炎、脑膜炎、肺炎、尿路感染及导管相关感染，但单药治疗有可能使细菌产生新的耐药，现多主张联合2-3种抗生素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌，抗菌效果更理性，同时以减少耐药菌株的出现[48]。

结语

近些年来，多重耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗已成为临床治疗难点。到现阶段为止，能对多重耐药鲍曼不动杆菌感染有良好抗菌效果的抗生素依然相当少。而鲍曼不动杆菌感染的病人往往免疫力低下、基础性疾病多，需接受一些有创性的生命支持治疗（如呼吸机、血液净化治疗、动静脉留置等），这需要我们全方位的考虑治疗方案，加强临床病例监测，及时合理的调整治疗方案，研究治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的新途径。

珍珍ZZ

抗菌药物合理应用，有利于大家的健康

xmxxcx

学习了，谢谢老师的奉献，抗菌药物的管理要特别给予关注了！！