NEJM：终结HIV需要疫苗

久的永永

来源：丁香园 作者：xiaorong699

非疫苗干预措施的效果

根据联合国艾滋病毒(HIV)/艾滋病(AIDS)联合项目（UNAIDS）提供的2013年全球报告，在过去的十年中， AIDS相关死亡数和新发HIV感染的高峰期已下降约三分之一。这一成就的取得主要是通过有效的预防和治疗措施。

特别值得注意的是，在1995年和2012年期间，低收入和中等收入国家大规模开展抗逆转录病毒疗法（ART），使540万人避免死亡。预防HIV的措施已经从简单地提供安全套和清洁针具扩大为各种预防性干预措施的综合运用。

例如，母婴途径的预防避免了超过100万儿童的死亡。通过自愿进行包皮环切术，男性感染HIV的概率减少了三分之二。如果坚持用ART进行暴露前预防，可显著降低感染HIV的风险。

最后，联合ART治疗大大降低了HIV感染者传播的可能性。通过联合使用这些方法和策略， 很有可能继续降低HIV的发病率。

即使没有疫苗，HIV的发病率已经得到降低。这就产生一个疑问：疫苗是否是终结HIV流行的必需措施?美国Marston教授对此进行了展望，文章发表在2014年2月的NEJM上。

非疫苗干预措施的挑战

考虑到这个问题，应该认识到非疫苗预防HIV的重大障碍将有可能使公共卫生部门的努力化为灰烬。这些障碍中最具挑战性的是人类的行为。预防HIV感染，个人必须行动，不断做出积极健康的选择。

社会环境会影响个人行为，这往往与以生物医学为基础的预防性干预措施相违背。例如，文化因素可能减少男性包皮环切术的数量。2000万目标非洲男性中小于四分之一实施了男性包皮环切术。法律因素也减慢了干预措施的实施。因为在超过70个国家中，同性恋仍然是非法的。

用治疗作为预防措施同样复杂，因为ART治疗的美国HIV感染者中只有四分之一成功使病毒载量下降到检测水平以下。因此，治疗干预措施在美国75％的感染者失败了。这个比例在其他国家更大。

即使HIV预防工作使新发感染率无限接近于零，HIV疫情的再发可能会威胁这一成功。

历史上，卫生官员和资助者在看到疟疾感染率下降后，就削减各种项目的经费。例如，在桑给巴尔岛使用室内喷雾器后，疟疾寄生虫的感染率从76％减少到1957年和1967年间的小于5％。得到这些成果之后，这一项目就被取消了。最后疟疾寄生虫死灰复燃。

同样的，HIV项目的成功也面临着威胁，特别是目前没有一个可持续的解决方案，如疫苗。因此，虽然我们可以通过一些干预措施，来控制甚至结束HIV和AIDS的流行。但为了快速，持久地达到这个目标，我们需要一个安全的，至少中度有效的HIV疫苗。

HIV 疫苗的研发之

然而，HIV 疫苗的研发之路并不平坦。第一个十年的科学努力带来了巨大的失望。在一个1987年开始的小型试验，疫苗无法诱导产生保护性的免疫反应。两个较大的旨在诱导保护性抗体的试验也失败了。

随后，研究人员将注意力转向T细胞疫苗，希望能诱导CD8 +淋巴细胞来控制病毒感染后的复制。在2007年到2013年间，三大T细胞疫苗试验，其中包括最近发表的HVTN 505试验，都未能证明疫苗的有效性。

在2012年，一个意想不到的成功发生在泰国进行的疫苗试验（RV 144）中。RV -144疫苗疗法有31％的温和的功效，最有可能是由于它可以诱导非中和性或弱中和性的抗体。

诱导BNAbs疫苗的研发之

最成功的病毒疫苗的金标准是可以诱导出广谱中和抗体（BNAbs），来防治多种致病株。

然而，产生抗HIV的 BNAbs 是一个重大的挑战。不像其他大多数病毒，HIV只有少数感染者在经过几年的感染后产生这种抗体。此外，在这些抗体产生之前，HIV的遗传物质已经整合入感染者的染色体中，建立顽固的病毒潜伏库。

因此，目前的研究集中在BNAbs的产生机制，诱导产生BNAbs的病毒的特点。例如，研究人员检测了新近感染者的系列血液样本，记录病毒和抗体的共同进化过程。这些研究表明HIV为了逃避宿主的免疫反应经历了各种改变。B细胞基因的高度突变能力也是HIV突变的压力
。
这些过程体现了HIV和宿主之间相互作用的矛盾： 由于病毒变异，病毒可以逃避HIV-特异性抗体，但它最终刺激产生的抗体更广谱，BNAbs。用序贯免疫原的迭代设计来模拟病毒突变的进化过程是目前的关键挑战。

                               
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HIV B细胞疫苗产生的途径

V B细胞疫苗的研发流程

现在有人提出了达到上述目标的路线图。这些抗体的结合区域已经确定，在HIV包膜的三聚异源二聚的区域。结合BNAb的包膜蛋白的特异构象结构已经通过X-射线结晶学以及低温电子显微镜观察到。

接下来，主要存在于骨髓和次级淋巴组织的初始B细胞是必需的。可以通过B-细胞谱系的免疫原设计可以产生BNAb。具体地说，必须分离到一个以上的克隆相关BNAbs，通过下一代测序技术对其测序。接下来，重组抗体技术可以使研究者得到与之结合最优的HIV包膜。

最后，这些包膜的结构将被作为初始-加强免疫的免疫原。从而使初始的B细胞在体内接受反复刺激，直到能产生BNAb。

T细胞疫苗的研发之路

B细胞疫苗学正在向前推进，T细胞疫苗学亦是如此。T细胞模型可以通过向B细胞提供广泛的帮助，并引发免疫刺激细胞因子来增强B细胞应答。

此外，T型滤泡细胞在HIV感染者的血液中的水平与BNAbs的产生有关。这可能是因为这些细胞提高B细胞基因超突变的能力。

另外，在一个使用猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的实验中，研究人员通过把SIV基因整合进巨细胞病毒载体中来构建疫苗。这种疫苗可以有力地诱导CD8 + T细胞反应，从而控制SIV的复制反应，并导致病毒清除。在研究中的大约一半的非人灵长类动物观察到以上现象。

展望

这些进展表明HIV疫苗在不断地前进。因此，在继续扩大ART治疗和部署非疫苗预防方法的同时，艾滋病的预防还必须致力于疫苗的研发。

总之，Marston教授认为，艾滋病流行的终结必须依赖于非疫苗预防措施和安全充分有效的HIV疫苗的结合。

jcyyhlb

学习了，谢谢老师提供的资料，又有了新认识。

孟6386

jcyyhlb 发表于 2014-2-18 08:11
学习了，谢谢老师提供的资料，又有了新认识。

谢谢老师的资料，学习了，下载了。

默默雅

谢谢老师提供的资料，学习了！！！

热带雨林2010

谢谢老师提供信息，学习了。HIV疫苗的研制会对艾滋病的控制起到不可替代的作用。

jiner

学习了，很好的资料。谢谢老师的无私奉献！

太阳能1

路过学习又长知识了，谢谢老师分享！

542556922

谢谢老师的资料，学习了，下载了.

小兔兔

希望攻克这一难题，早日将疫苗研制出来