耐药菌感染及治疗

佳蕙淼淼

2013年度丁香园最佳微访谈之一
                              耐药菌感染及治疗
     随着抗菌药物、免疫抑制剂的应用和侵入性技术的开展、细菌的耐药性不断增强，普遍呈现出高度耐药，多药耐药的态势。临床耐药菌感染的概况如何？耐药菌感染的用药方案是怎样的？最新进展有哪些？

俞云松教授，现任浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长、感染科主任、博士研究生导师。中华微生物与免疫学会临床微生物专业组副组长，浙江省微生物与免疫学会主任委员。

    下面是丁香园微访谈。俞教授和网友的关于耐药菌感染及治疗的对话

佳蕙淼淼

1.提问：您好，对于术后（尤其是胸部手术）在ICU并发耐药菌感染（如最常见的鲍曼不动杆菌），这类患者如何用药始终是一个难题，请问教授有什么好的经验？

俞云松教授：请参阅《中国鲍曼不动杆菌感染诊治和防控专家共识》，发表在《中华医学杂志 》2012年1月10日第92卷第2期。
2.提问：如果发现耐药，是否抗感染时还需要据培养选用抗生素及用药时间多少？
俞云松教授：如果是耐药菌，当然结合培养及药敏结果选用抗菌药物更科学。至于用药时间，不同的病人，不同的感染部位，会有很大差异。
3. 提问：如果临床遇到老年骨折需要长期卧床又并发肺感染耐药菌，有什么好方法？请指教！
俞云松教授：第一，要采取措施，防止院内获得性肺炎的发生，这个现在有很好的防止院内获得性肺炎的bundle；第二，每次都要做培养来确定哪一种耐药菌，再根据药敏及病人情况来选择。
4. 提问：教授您好 切口疝补片修补术后患者，血培养+药敏实验结果提示β-内酰胺酶+，苯唑西林耐药，但G+菌阳性，选用何种抗生素好呢
俞云松教授 ：为何不直接告诉我培养的结果？让我猜谜吗？我估计是MRSA，也可能是甲氧西林耐药的凝固酶阴性的葡萄球菌，如为后者，污染的可能性大；有效的药物只能在糖肽类和恶唑烷酮类两个中选择。
5. 提问：一气管切开半年的病人，长期卧床，曾行三次痰培养，结果两次示铜绿假单胞，一次示金葡菌。曾予以抗感染治疗。此次复査胸CT示左下肺感染，行痰培养示铜绿假单胞菌。患者无发热，血象正常，痰量、色、性状如以前。该患者是否需加用抗生素治疗。若不需用抗生素又是为什么呢？
俞云松教授 ：暂时不需要治疗。这两个病原菌有可能是定植菌，病人目前没有感染表现。
6. 提问：临床常见耐药菌有哪些？
：这个问题太大，可以看CHIFNET的监测结果。
7. 提问：教授您好！请问有无临床上丁胺卡那和左氧氟沙星联合应用的根据？这两者的药理作用有协同吗？
俞云松教授：左氧氟沙星与丁胺卡那有很好的协同作用，可以联合用药。
8. 提问：今年感染科，一些骨科等，不明原因发热患者，血液里经常检测到布氏杆菌，常规治疗利福平，多西环素，左氧（头孢曲松）联合，效果有时不理想，如何改进抗感染方案？疗程如何？
俞云松教授：从我们的经验来看，布氏杆菌病使用多西环素加利福平疗效是满意的，如果你的病人疗效不满意需明确有无局部脓肿，并了解细菌的体外药敏，看有无耐药，治疗时间一般6~8周。

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9.提问：俞教授您好，请问我手头上有两个未知序列的质粒5kb和3kb，想要克隆该用什么样的载体？
俞云松教授：可选择的载体比较多，不知道你是打算用酶切克隆还是PCR扩增后克隆，可以考虑用pGEM-T载体。你的质粒这么小，可以携带的基因比较有限，不知道你后续打算做什么工作。
10. 提问：俞教授您好，我是周主任的学生，组织了全体实验室前来参观您的微访谈，上次温州开会向您请教过关于质粒提取的问题，我是做金葡菌耐药方面研究的，请问金葡菌S1-PFGE核酸酶酶切体系？
俞云松教授：稍后见邮件回复。
11提问：
1.如果药敏結果显示某箘只对X抗生素敏感,而病人剛好对X抗生素严重过敏,怎办?
2.药敏結果有无可能不乎合临床?例如按药敏結果显示用药,但效果不好.

俞云松教授：若过敏，X抗生素肯定不能用，可以与细菌室商量，增加抗菌药物筛选品种，了解耐药的当中哪些药物耐药水平(MIC)是比较低的，可通过增加剂量或联合等方式进行抗菌治疗。 药敏与临床疗效不符合的情况是存在的，尤其是药物在体内分布的原因，如丁氨卡那体外药敏敏感性高，颅内感染疗效不佳就是其无法通过血脑屏障的原因。
12. 提问：社区与医院内感染的耐药菌菌谱有什么变化，它们的治疗方案有什么侧重
俞云松教授：社区耐药的机会会明显少，尤其是广泛耐药和全耐的机会更少，所以治疗方案会明显不同。需要了解社区和医院的耐药谱，如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌社区感染的病人只要关注有无产ESBLs就行了，院内的病人，尤其是肺克会发现有碳青霉烯类耐药的情况。
13. 提问：俞老师好，在ICU中，鲍曼不动杆菌检出是最为常见的，尤其是呼呼道内，可是有些是没有象发热，痰多，白细胞升高等，考虑为定植，可以吗?怎样区别定植或致病?又怎样有效治疔鲍曼不动杆菌?个人认为，应用强有力的抗生素，几乎是无效的，与其抗之，不如提高病人免疫力，与鲍曼
俞云松教授： ：如果分离到鲍曼不动杆菌，而没有感染表现，正如你所说，是不需要处理的。
14. 提问：膜拜一下，我们搞微生物的偶像
：谢谢，最好能告诉我你的大名。
15. 提问：问一下目前针对鲍曼不动杆菌感染有专家共识，对铜绿假单胞菌感染有专家共识吗？
俞云松教授：：铜绿的共识中华呼吸病学会感染学组正在制定，你可以向南京军区南京总医院施毅教授了解共识进展情况。
16. 提问：俞教授，您好！近期在我们RICU越来越多的培养出耐碳青霉烯肺克，药敏显示仅对马斯平、替加环素敏感或中介。此类感染，如何优化抗生素使用？谢谢！
俞云松教授 ：这种病人每次都需要根据体外药敏的情况来决定用药方案，没有千篇一律的方案。对于你这个病人，在排除污染和定植的情况下，可以使用替加环素或高剂量的马斯平。

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17. 提问：ICU患者经常有急性肾功能不全，请问在患者急性肾功能不全时应用抗生素是否需根据肌酐清除率来计算抗生素的用量？谢谢
俞云松教授：最好是根据肌酐清除率来计算抗生素的用量。但，ICU的重症感染病人药物的代谢及分布容积会有改变，最好结合这些特点决定抗生素的用量，再加上药物浓度的监测就更完美了。
18. 提问：近日儿童ICU一出生4天患者，痰液培养提示，肺克CRE，应用泰能加左氧，效果差。如何调整抗感染？
俞云松教授：新生儿出生4天，痰培养就发现CRE，估计这株CRE是进ICU后污染或感染的，首先要明确CRE是不是真正的感染菌；对于CRE菌株，治疗药物十分有限，儿童的选药更困难。首先要明确这株菌株泰能的MIC，如MIC比较低，可使用剂量高的碳青霉烯类抗生素。另外，在****当中，我们经常选用替加环素和磷霉素。但替加环素18岁以下人群没有适应征。选择什么药物需结合体外药敏，根据病情需要及与家属的沟通再考虑具体药物选择。
19. 提问：请问肝功能异常时抗真菌药如何选择
俞云松教授：“肝功能异常”的定义太广泛，如果仅仅是ALT的轻度增高，几乎不影响所有抗真菌药物的选择；但现有的抗真菌药物当中，酮康唑的肝损最明显，一般临床也很少用。所以，选择抗真菌药物的时候，要了解肝功能异常的具体情况，如果胆红素比较高，当然，我们会更多的选择棘白菌素类的药物。
20提问：许多抗生素按说明书在肾科多需减量用，如万古霉素按说明书：严重的肾功能不全者，可给予250 mg-1 g/次，间隔数天给药1次。无尿的患者，剂量为每7-10天给予1g。感觉按说明书效果不佳，加量又担心抗生素脑病发生，请指教抗生素在透析患者的应用。（注：医院无万古霉素浓度的检测）
俞云松教授 ：万古霉素加量出现脑病的机会是很少的，因为它透过血脑屏障的比例是不高的，如果出现这样的情况，最好监测万古霉素谷浓度，若谷浓度不够可适当增加剂量或给药次数。
21. 提问：脑外科主任来电临床药学 ：一患者颅内感染 鲍曼不动杆菌，药敏试验报告：全耐药，仅替加环素敏感。求助：1，替加环素能否透过血脑屏障？2，如何确立抗感染方案？ 求助解答，致谢！
俞云松教授：现有资料，替加环素脑脊液浓度低，颅内感染即使体外敏感，单用替加环素疗效一般都不满意。如果要用，最好联用高剂量的舒巴坦或舒巴坦制剂。以多粘菌素为基础的联合在颅内鲍曼不动杆菌感染中的疗效可能会更好。
22. 提问：替加环素是否可以应用在血流感染？颅内和泌尿系统可以应用吗？
俞云松教授：这三种情况替加环素不是很合适，因为这三个感染部位药物浓度都比较低，在没有其他敏感药物可选的情况下，可以通过联合用药来提高疗效；极少数情况下，在家属和患者充分知情同意的情况下，可增加替加环素剂量来提高疗效。
23. 提问： （在计算肾功能不全时氨基糖苷类剂量时发现一个疑问：中国药典，临床用药须知，700页，表10-7中，为何肌酐清除率低，其剂量反而高： 例：肌酐清除率（ml/min）在10-20；30-40栏，剂量均为4 mg/kg； 但肌酐清除率（ml/min）＜10；剂量均为6 mg/kg；
俞云松教授：这个问题我还需要再查一下《中国药典》，一般来说，CCR越低剂量越低，你说的是对的。如果你说的情况是事实的话，可能是没有发现的错误。
24. 提问：见过一个病人，前期检查说是脑膜炎，住院挂水（抗生素）病情有所缓解，继续治疗一段时间后，病情加重，炎症扩散，出现水肿，病人意识模糊，最后医生说病情很严重，之后病人不治身亡。以此病例请教：遇到感染的病人，医院一般会先确认是哪种细菌感染吗？还是随便乱用抗生素？
俞云松教授：遇到感染的病人，我们会根据病史、体格检查及已有的实验室检查来判断感染的部位、可能的病原菌，及耐药情况进行初始的经验治疗，再根据治疗的反应及后续的检查结果调整抗菌治疗方案。但是，有相当部分的病人尽管通过医生的努力也找不到病原菌，所以只能说，我们尽量明确哪种细菌感染，但很多情况还是经验性治疗。

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25.提问：俞教授您好，请问1.如果有几种细菌同时感染，而无法用适合的抗生素覆盖时，怎么判断哪一种细菌先治哪一种细菌后处理，哪种细菌较为重要？如果培养出泛耐药鲍曼不动杆菌，怎么判断是定植菌还是感染菌，谢谢。
俞云松教授 ：如果同时培养出几种细菌，一般是这么考虑的：尽量排除污染的前提下，首先覆盖无菌体液培养到的细菌，再覆盖毒力比较强的细菌。至于泛耐药不动定植还是感染的问题，前面已经回答了。
26. 提问：请问俞教授：多重耐药的G+细菌怎么定义？
俞云松教授 ：多重耐药菌一般指对3种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌。对于G+菌，细菌不同，抗菌药物类别会有差异，一般我们是这样认为的：葡萄球菌中甲氧西林耐药菌就是多重耐药菌；肠球菌中氨基糖苷类高耐的就是多重耐药菌。当然，按照定义来会更好，比如对于肠球菌需评估氨基糖苷类、氨苄西林、糖肽类、喹诺酮类、磷霉素、恶唑烷酮类等有活性的药物是否有3类以上的3种药物耐药。
27. 提问：产后发热一月余，骨髓培养出溶血葡萄球菌MRS，体温大于39°，是否治疗？
俞云松教授：首先，这个培养结果污染的可能性比较大，需重复做几次血培养，再根据临床来决定。
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提问：你好：为什么左氧氟沙星说明书上是两次给药，一次给药可以吗？ 谢谢。
俞云松教授：国内的产品很多剂量比较小，按照以往的说明说明书都是每日给药2次，根据近年来的研究结果1次疗效更好，可以考虑1次给药，但不能超剂量。
29. 提问： 许多抗生素说明书要求按肌酐清除率计算剂量.老年人合并消瘦的患者,套用公式算出来的结果经常会肌酐清除率小于30ml/min. 而大生化里肾功能检查结果完全正常. 的. 这种情况如何计算抗生素剂量啊。
俞云松教授：根据公式计算的比较方便，但误差会比较大，这样的病人可直接进行24h内生肌酐清除率测定，再根据测定结果进行评估，会更好。
30. 提问：万古霉素检测谷浓度为3~4个维持量后，但对于透析病人，这个时间点得至少一星期后，不能及时地判断剂量合适与否，因透析个体差异较大，请问您是否有更好的建议？在临床中发现万古霉素透析（间隔透析）剂量要大于说明书或共识推荐剂量，请问您的经验给药方案如何？
俞云松教授：隔日透析的病人现已有相对标准的万古霉素给药模式，****首剂1g，后面为每次透析后给予0.5g的给药方法。如果能进行药物浓度监测更好。监测时间不一定3~4个维持量后，可以更早的监测谷浓度，这样可以改进给药方法。

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31. 提问：俞老师，您好！1、从Chinet的数据来看，万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺对于MRSA的敏感性都为100%，但利奈唑胺在肺泡上皮衬液的浓度却可达到血清浓度的4倍多，那么在需覆盖MRSA的HAP起始治疗的时候，是否都需首选利奈唑胺？
俞云松教授：万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺在MRSA引起的HAP治疗中的疗效都是满意的，所以一般的病人这三种药物均可以选择，只有在一些特定条件下，如肾功能不全、药物过敏等，才来考虑首选哪一种药物的问题。
32. 提问：2、对于碳青霉烯耐药的肺克，在不进行PCR及测序的前提下，如何仅凭药敏报告来确认是产KPC的？为什么不是其他A类酶，如NMC、IMI等，对于KPC-2，头孢吡肟的MIC90>256，为什么还要选择头孢吡肟加奥格门丁？3、临床在遇到血培养为凝固酶阴性的葡萄球菌阳性时，该如何处理？谢谢
俞云松教授：根据流行病学调查，现在我国95%以上的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌是由KPC酶造成的，其他种类的酶都是很少的。一般情况下，这些菌株合并产ESBLs，所以，从药敏上看头孢b吡肟都是高耐的，但是KPC-2对头孢吡肟的水解能力比较弱，奥格门丁中的克拉维酸对ESBLs有很好的抑制作用，同时对KPC-2也有一定的抑制作用，所以，这两种药物联用就可以有一定的敏感性。
33. 提问：余老师您好，ICU病区送检标本率较高，但是同一病人几次检测出不同细菌且耐药不同，如这次是鲍曼不同杆菌多重耐药，但是隔天又是大肠埃希菌，而且对抗生素多数敏感，如何理解？
俞云松教授：ICU病人呼吸道鲍曼不动杆菌的定植是非常常见的，所以常规的痰培养很难说明一定是感染的病原菌，如果同一部位、多次送检标本培养结果不一致，首先要确认每次送检的是不是合格标本，同时最好能够知道细菌的量，如果确实如您所说肯定有些是定植菌，需认真重采标本，取多个标本同时做培养，并根据培养结果，再结合细菌的致病力综合来考虑。
34. 提问：俞教授您好，喹诺酮类药物和大环内酯类药物都可引起QT间期延长，今年CFDA修改的左氧氟沙星说明书就要求低钾血症的患者不宜使用，而美国FDA去年发布的警示信息，也要求低钾血症的患者不宜使用阿奇霉素，那么对于低钾血症的CAP患者这两类药物可以选用吗？或者是选用多西环素？
俞云松教授：一般CAP的病人出现低钾血症的机会很少，可以考虑常规使用，怀疑有低钾的病人可及时补钾或监测血钾。
35.
提问：尿毒症住院病人，血透1年（每周三次），患者心功能差，无法造瘘，使用长期管血透，1周前在血透时出现寒战发热，查炎症指标高，导管及外周血培养绿脓杆菌（左氧及泰能耐药，哌拉西林舒巴坦中介，舒普深敏感），用舒普深1.5泵注Q12H，3天后体温正常，昨再发热，此时如何分析处置
俞云松教授：诊断考虑为导管相关的铜绿假单胞菌血流感染，导管不更换或拔出要治愈是很困难的，建议本次透析结束后拔出留置管，下次透析时间适当延后，这样可能患者会有3~4天不带导管的时间，在此期间使用比较两种敏感药物的联合治疗，建议高剂量舒普深联合氨基糖苷类（病人肾功能不可能恢复，可以用此药）。
36. 提问：对于重症监护室的患者，多次痰培养结果均为鲍曼不动杆菌，如何鉴别是定植还是感染？
俞云松教授：定植和感染区别是比较困难的，是大家一直都在讨论的问题。现有方法很有限，采用下面的方法可能对定植与感染的判断有一定价值：通过痰涂片证明标本是合格的，再看吞噬细胞内或者周围是否有革兰染色为成对排列的球杆菌，如果有提示这个可能是感染的鲍曼不动杆菌，结合定量培养更好。
37. 如果能提问：请问经常出现炎症（一年或半载），用药有效，停药以后培养不出细菌，不知道如何根治？比如腰疼（肾盂肾炎？}、淋巴结大。
俞云松教授：您好，首先需要明确泌尿系统有无畸形，可通过静脉肾盂造影或B超明确；第二，每次发作使用抗菌药物前需做尿培养，尽量明确病原菌，有针对性地使用抗菌药物，每次使用时间适当延长，一般需10~14天；并且平时多饮水，这样发作次数可以减少。现在每半年发作一次也不算太多，按上述处理以后发作次数会更少。

                                                                                       感谢丁香园！

kyyk

学习了，谢谢

stybm

路过学习了，谢谢老师！

542556922

路过学习了，谢谢老师！

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学习了，给我们上了一课，谢谢

冰天雪地6015

感谢老师的分享，学习了。

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刚开始多耐监测，知识缺乏啊。学习了，真是及时雨啊，谢谢了！

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重新认识多耐的知识了！

月光依旧

感谢老师分享！辛苦了！

宝安6

路过学习了，谢谢老师！

神通广大

这是值得学习的课题，感谢分享

lailai614614

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非常好的学习材料，谢谢分享！

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重新认识多耐的知识了。

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又是一场学习的课程。