头孢曲松钠质量问题成第60届药交会焦点话题

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size=2]       2008年12月中旬，第60届全国药交会在成都举办。近期备受关注的注射用头孢曲松钠澄清度不合格问题，成为除新医改方案、金融风暴之外另一个药交会焦点话题。　　
       头孢曲松钠属第三代头孢菌素，由罗氏制药公司研制并于1982年在瑞士上市，1994年进入中国市场。 凭借抗菌谱广、疗效确切等优势，头孢曲松钠迅速成为抗生素市场举足轻重的主导产品，近年来，一直位居医院用药排行榜前列。据中国化学工业协会年报统计，国内注射用头孢曲松钠制剂的年销售量已接近12亿支。据专家介绍，头孢类药物是经典抗生素药物，临床主要用来抗菌、消炎，使用非常普遍。但如果头孢类药物出现浊度（澄清度）超标，就可能给患者带来严重后果，甚至危及生命。
　　祸起丁基胶塞
　　今年上半年，由中检所、河北省药检所、湖北省药检所承担的全国药品评价性抽验工作中，注射用头孢曲松钠被查出澄清度检查不合格率较高。9月17日，SFDA在《关于做好注射用头孢曲松钠处理工作的通知》（以下简称《通知》）中称：造成注射用头孢曲松钠澄清度不合格的直接原因是丁基胶塞中释放的挥发性物质与头孢曲松钠形成不溶性复合物所致，与丁基胶塞对该产品的适用性相关。要求生产企业自查自检，并于12月1日前收回由于丁基胶塞原因有可能导致澄请度不合格的产品，中检所也给此次抽检不合格企业及当地药监部门发出了协查函。
　　9月底，上海市食品药品包装材料测试所所长纪炜在部分胶塞生产企业参加的座谈会上也谈到，在完成对丁基胶塞和出厂期内6个月的头孢制剂的相容性试验后，常温加速试验中样品放置10个月，包括头孢曲松钠在内的澄清度合格的头孢制剂样品中检出了BHT（抗氧剂）。中检所抗生素室主任胡昌勤亦表示，试验证实丁基胶塞与头孢曲松钠不相容的主要原因是BHT在起作用。
　　头孢曲松钠头孢临床使用量大，澄明度不合格率较高，给临床用药带来的影响不可小觑，这个结果震动了业界，新疆伊犁州的药品监管部门还紧急暂停了注射用头孢曲松钠的使用，并召回部分可疑制剂。
　　更换胶塞之争
　　丁基胶塞“闯祸”之后，是否用复膜胶塞替换丁基胶塞引起了业界的争论。
　　复膜胶塞是在胶塞表面与药品接触部位形成一层膜，可减少胶塞与药物之间的吸收、吸附、浸出、渗透，提高药物的长期稳定性。有胶塞生产企业的代表认为，更换复膜胶塞可以减少可能因胶塞原因产生的澄请度不合格现象的发生。
　　但是在激烈的市场竞争环境下，成本控制的重要性不言而喻，也是制剂生产企业不得不考虑的问题。有制剂企业代表认为，胶塞虽然是此次澄清度事件的主要原因之一，但绝不是唯一原因，产品本身的质量才是本质和关键因素。更换胶塞并非解决问题的根本之道，在没有稳定性试验数据的情况下，更换胶塞并不一定是明智之举。国家药监局的主旨是保证人民用药安全，并没有明确要求企业必须更换胶塞。在药物质量和丁基胶塞质量合格的情况下，制剂的质量是可以保证的。
　　质量控制为本
　　更换胶塞，是降低注射用头孢曲松钠澄清度不合格的一条途径。但重视并采取有效措施做好质量体系控制，才是生产企业解决问题的根本之道。
　　记者从江苏省药监局了解到，2008年全国药品评价性抽验工作已经结束，到目前为止，东瑞制药有限公司（以下简称东瑞）未收到关于该公司注射用头孢曲松钠（先嗪）的质量协查函或者公告。
　　在国家药监局下发《通知》以后，东瑞亦根据2005年版《中国药典》标准，对所有有效期内的产品留样和库存成品进行复检，共835批次代表2006年12月1日至2008年10月16日之间1.52亿支的先嗪，检验结果全部合格。对进入流通领域的产品进行跟踪检验，共38个批号45个批次，代表2007年12月8日至2008年9月17日间共计700多万支先嗪，检验结果全部合格。东瑞的经销商也曾经主动将先嗪送检至当地药检所，检验结果全部合格。
　　据东瑞的总裁高毅介绍，这样的检测结果是东瑞长期重视质量的结果。对于头孢类品种与丁基胶塞的相容性问题，东瑞在2年前就进行了一系列的工作。东瑞采用了溶媒结晶生产工艺进行规模化生产，首先保证了原料的质量合格稳定；其次，东瑞采用的是注射用无菌粉末用溴化丁基胶塞，东瑞严格控制胶塞生产厂家的配方和工艺变动，并对购入的每批胶塞进行相容性试验，合格后方可使用；每批药品在出厂前均进行胶塞相容性试验，合格后方可出厂；东瑞还要求所有合作经销商严格执行国家的有关储运标准，确保了产品在流通领域的质量。这一系列的质控措施使东瑞避免了被丁基胶塞“撞了一下腰”。
　　据悉，苏州东瑞制药公司的头孢曲松钠（先嗪）质量控制水平一直以罗氏芬为目标，多年来，企业自检、市场抽检和临床使用也都充分证明了“先嗪”与“罗氏芬”质量与疗效基本一致，这次事件中东瑞先嗪○R的表现，就是一个有力证明。
　　业界人士指出，由于药品招标采购中企业竞相压价，低价格成为企业的主要竞争手段，一些企业不愿意提高产品质量上下工夫，为节省成本，一些企业铤而走险，所以，越是在巨大的经济诱惑面前，越是能体现出一个企业的社会责任感和良知，东瑞未出现注射用头孢曲松钠澄清度不合格问题，就是东瑞企业责任心的有力证明。
    头孢曲松钠浊度（澄清度）超标，看似丁基胶塞所致，实则是产品质量问题与片面降低成本。医院和患者怎么办？

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size=3]     中新网1月4日电 据国家药监局网站消息，国家药监局日前通知要求进一步加强对使用丁基胶塞生产头孢类注射剂的监督管理。
　　通知指出，各省(区、市)食品药品监督管理部门要加强对药品生产企业使用丁基胶塞的监管。 药品生产企业应根据产品注册时的相容性实验确定的丁基胶塞生产药品，若变更丁基胶塞的生产厂家，应对药品与变更的丁基胶塞相容性进行实验验证，符合要求并报所在地省(区、市)食品药品监督管理部门备案后方可使用。
　　通知要求，在确保药品质量的同时，为保证注射用头孢曲松钠的供应，国家局委托中检所制定了注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法。各省(区、市)食品药品监督管理部门将此方法转发辖区内头孢类注射剂药品生产企业并加强监督。注射用头孢曲松钠生产企业应依据此方法，在选择丁基胶塞生产药品时进行相容性实验，并对购入的每批丁基胶塞和生产的每批药品出厂前，依此方法进行检验，合格后方可出厂。对于其他头孢类注射剂，药品生产企业可参考该方法，自行建立适宜的快速验证方法。
　　通知强调，各地食品药品监督管理部门要加大对2009年1月1日以后生产的头孢类注射剂，特别是注射用头孢曲松钠的抽验力度，重点对生产环节产品的澄清度开展监督抽验，监督药品生产企业严格执行有关规定，确保产品的质量。对违法违规生产的，一经查实，依法处理。
　　另外，2009年，国家药监局将统一安排针对头孢类注射剂的重点品种开展抽验工作。

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size=2]关于头孢曲松钠不良反应的报道不时见诸报端，引发不良反应的具体原因一直未探明，而最近针对这一问题的探讨似乎有了进展。
　　与丁基胶塞有关

　　9月17日，SFDA在《关于做好注射用头孢曲松钠处理工作的通知》中称：中检所、河北省药检所、湖北省药检所对头孢曲松钠的质量状况进行了分析研究，认为造成注射用头孢曲松钠澄清度不合格的直接原因是丁基胶塞中释放的挥发性物质与头孢曲松钠形成不溶性复合物所致，与丁基胶塞对该产品的适用性相关。 要求并监督辖区内的注射用头孢曲松钠生产企业自查自检，于今年12月1日前收回由于丁基胶塞原因而有可能导致澄清度不合格的产品。
　　紧接着在9月底由中国医药包装协会组织召开的部分胶塞生产企业座谈会上，与会者就上述问题进行了更深入的探讨。中检所抗生素室主任胡昌勤谈道：“今年以来，头孢曲松钠的抽样检测澄清度不合格率在17％～20％，2005年以来，对头孢制剂做了百余批试验，证明丁基胶塞与头孢曲松钠不相容的主要原因是BHT（抗氧剂）在起作用。同时我们进行了动物实验，也证明丁基胶塞可能与不良反应有相关性。”
　　上海市食品药品包装材料测试所所长纪炜也表示：“在我们完成对丁基胶塞和出厂期内6个月的头孢制剂的相容性试验后，常温条件下将这些试验样品共放置10个月，在澄清度合格的头孢制剂样品中检出了BHT，其中也包括头孢曲松钠。”
　　争论

　　根据当时会议纪录，有胶塞厂代表认为：“现在的卤化丁基橡胶生产厂已经不使用BHT了。由于卤化丁基胶塞的饱和度高，各胶塞生产厂在配方中没必要再添加防老剂或抗氧剂，所以丁基胶塞中一般不会有BHT。”
　　“另外，硅油对抗生素的溶水性有影响，它作为低聚合物是否会影响头孢制剂的稳定性？除了胶塞生产厂，药厂为了胶塞的走机顺畅自己也在加硅油，硅油的不均一性普遍存在。”
　　同时与会各厂也承认，确实行业内有个别不负责企业掺入其他成分至药用丁基胶塞，进而低价销售，以至于影响胶塞的质量和稳定性。
　　业内某相关企业高管告诉记者：“今年上半年，湖北省药检所对其省内的头孢曲松钠制剂抽样检测，结果发现有一些企业的产品合格，也有部分不合格。同时，我们对去年以来所生产的有效期内的头孢曲松钠制剂全部检查了一遍，均合格，而且我们用的胶塞并不来自某一固定厂家。”
　　据了解，跨国药企生产药品的全部检测项目必须在有效期内达标。也就是说，包括药品临近有效期时限的最后一天。“但目前我国仍有相当部分药企在时间概念上对有效期内药品的安全有效的要求模糊不清，只是认为产品出厂检验合格便是合格。”兰陵瓶塞有限公司代表表示。