专家笔谈：艰难梭菌感染的治疗方法

风冰紫翼

凡患者在24 h内至少排出3次不成形便，且粪便、内镜或组织病理学检测证实有难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile，CD)的存在即可诊断难辨梭状芽孢杆菌感染(Clostidizmz difficile infection，CDI）。近年来CDI的患病率较前上升，病情较前更为严重，已成为重要的院内感染性疾病。

抗菌药物治疗

包括经典推荐的药物（口服万古霉素和甲硝唑），以及FDA批准的新药如非达霉素(fidaxomicin)。非达霉素是惟一在临床试验中比口服万古霉素更有效的药物。还有文献报道一些其他的抗生素，包括利福昔明(rifaximin)、替考拉宁(teicoplanin)、替加环素(tigecyline)及硝唑尼特。
   
万古霉素自1978年以来即为治疗CDI的主要药物，其优点包括，①临床试验初次反应效果最佳；②体外实验对CD所有菌株有效；③药理学上人体不吸收药物，使结肠内药物浓度足以对抗CD;④指南推荐其用于重症CD。   

甲硝唑自1978年来同样广泛应用于治疗CDI，其优点包括，①体外实验对几乎100%的菌株有效；②指南推荐其用于轻中度CDI。但存在以下缺点，①药理学上口服甲硝唑人体吸收较多，结肠内药物浓度难以预测；⑦一项临床试验及最近的一个Meta分析中认为在治疗重度CDIH寸万古霉素优于甲硝唑；③FDA尚未批准其用于CDI。   

非达霉素是治疗CDI最新的抗生素，其优点包括，①对于初发患者其疗效与口服万古霉素相当，但复发率小于万古霉素，故总治愈率高于其他药物；②体外实验中对所有CD菌株有效；③药理学性质与万古霉素类似；④降低对结肠微生物环境的破坏，复发率低。但其缺点为价格昂贵。   

利福昔明可用于多次复发的CDI患者，但无对照试验研究，且可能存在耐药性的问题。替考拉宁的优点同万古霉素，并且报道支持其疗效，但在美国未被使用。替加环素对CD有较强的活性，由于其独特的药理学性质，静脉给药在结肠内可达到高浓度。一项无对照的4例顽固性CDI患者的报道显示其疗效好。替加环素可能成为合并有肠梗阻的重症CDI患者的辅助治疗。   

采用抗生素治疗的患者在停止使用抗生素后，约有20%～25%的患者病情复发。使用非达霉素治疗的复发率较低，在2项临床试验中，经非达霉素治疗的复发率约为15%，口服万古霉素的复发率为25%。复发的特点包括治疗停止后平均14 d(2～42 d)后发作，约83%是同一CD菌株导致的复发，复发的症状与初发时相同，包括粪便的气味。除此之外，不应忽视导致腹泻的其他原因还有小肠细菌过度增殖、乳糖酶缺陷及应激性肠病等。  

2010年美国感染性疾病学会和美国健康护理流行病学会发表了治疗CDI的指南。初次感染者中轻中度者(WBC<1.5×109/L，肌酐<1.5倍发病前水平)予以3次/d口服甲硝唑500mg，10～14 d，重度者(WBC≥1.5×109/L肌酐>1.5倍发病前水平）则4次/d口服万古霉素125 mg，10～14 d，重度并出现并发症者（低血压、休克、肠梗阻、巨结肠）则给予4次/d口服万古霉素500 mg，每8h静脉滴注甲硝唑500 mg;肠梗阻者则考虑直肠内用万古霉素。首次复发治疗同初次感染。再次复发则不再用甲硝唑，而改脉冲式万古霉素治疗，4次/d口服万古霉素125 mg，10～14d；继以125 mg2次/d，1周；125 mg4次/d，1周；125 mg每2~3d，维持2~8周。   

非抗菌治疗

①黏附剂

考来烯胺和考来替泊作为阴离子交换树脂，其优势在于可以吸附CD毒素，是一种治疗抗生素诱导疾病的非抗生素疗法，无耐药性，安全性好，对肠道菌群无影响且价格低廉。缺点是目前尚无对照试验支持，且与抗生素治疗相比无明显优势。另外，黏附剂同时也会吸附万古霉素，所以二者不可同时使用。

⑦免疫治疗

静脉用免疫球蛋白(intravenous unmuneglobulin，lVIG)可作为CDI的支持治疗。有文献报道在64%的健康成年人检测到抗毒素A，66%检测到抗毒素B，这一特点为IVIG治疗CD提供了可能性，但目前因缺乏使用指征，IVIG未能广泛用于CDI治疗。单克隆抗体、疫苗等药物正在研发之中。

③益生菌制剂

含乳酸菌的混合益生菌可以为高风险的CDI患者提供保护，但现有的回顾性数据还不足以支持其广泛使用。   

粪便移植

粪便移植是将健康志愿者的粪便移植到CDI患者的结肠内，是治疗结肠内菌群紊乱性疾病的方法之一。Eiseman等报道了第1例粪便移植，通过灌肠将粪便移植到1例使用过6种抗生素的重症金黄色葡萄球菌肠炎患者结肠内，患者在移植后迅速恢复。此后有多例报道，大多是多次复发的患者，也有一些急危重患者。在一项对275例患者进行粪便移植疗效观察的报告中显示，246例(89%)患者得到康复，未再次复发。移植的方法有通过灌肠、鼻胃管和肠镜下植入粪便。

最近发布的粪便移植的适应证包括：①标准治疗的CDI发作≥3次，或住院患者发作≥2次；②经过≥1周的口服万古霉素标准治疗无效的中度CDI患者；③经过4h的标准治疗无效的重症CDI患者。患者对粪便移植最初通常都是厌恶难以接受的，但是在治疗后几乎所有患者都表示愿意再次治疗，而且很多患者都表示应该早期治疗。目前尚未发现明确的不良反应。  

手术治疗

目前对CDI重症患者手术干预率高达20%。经典的CDI手术指征有腹膜炎、结肠穿孔和中毒性巨结肠。但当患者发展到出现这些症状的时候通常已经提示预后不良。所以需要在出现这些症状以前早期干预以达到更好的预后。   

2013年4月《美国胃肠病学杂志》发表了新的CD感染预防诊治指南，主要内容如下：
①强烈推荐用CD毒素基因核酸扩增试验(如PCR)，替代以往的毒素A+B检测[酶免疫分析（enzyme  immunoassay， EIA）法]。
②强烈推荐二步法或者三步法检测。先用谷氨酸脱氢酶筛查，然后仅对谷氨酸脱氢酶阳性的标本采用毒素A+B(EIA法)或者其他方法做确证试验。
③轻中度感染患者，仍推荐甲硝唑为首选用药；重度感染患者，首选万古霉素。但疗程均建议10 d，而非2010年版指南的10~14 d。
④如果甲硝唑治疗5~7 d后无效，应立即改用标准治疗剂量的万古霉素。
⑤轻中度CDI患者如对甲硝唑过敏或不能耐受，以及妊娠和哺乳期妇女，均应选用标准剂量的万古霉素治疗。
⑥复杂性CDI患者，推荐进行腹部和盆腔的CT扫描以帮助确定病情的严重程度和病变范围。CT扫描可检测结肠壁增厚情况、腹水、巨结肠、肠梗阻和肠穿孔。
⑦强烈推荐所有复杂性CDI患者都请外科医师会诊。对于出现以下一项或多项由CDI导致的异常，要考虑手术治疗：需要升压药维持血压；脓毒症或器官功能衰竭（肾脏和肺）；神志改变；血WBC≥50×l09/L.乳酸≥5mmol/L;或复杂性CDI，药物治疗5d症状无改善。
⑧对于接受脉冲式万古霉素治疗后出现第3次复发者，应考虑粪便移植治疗。
⑨IBD患者中，所有因病情突然复发或恶化而住院、出现腹泻且有CDI危险因素者（如近期住院史、应用抗生素或在结肠切除术后形成贮袋），均应进行CDI的检测。
⑩妊娠或围产期妇女出现腹泻，应立即检测CD。

小结

CDI作为抗生素相关性肠炎已经成为重要的院内感染性疾病，近年来发病率及重病率较前升高。为减少CDI的发病率，临床医师应重视对易感人群的预防工作。治疗CDI最主要的措施有万古霉素、甲硝唑及非达霉素等抗生索类药物，以及粪便移植等新的治疗手段。

kyyk

学习了

楚楚

很好的内容，能否注明具体的出处或添加链接？

lvdongqin1963

很好的资料,下载收藏了,好好学习.

满天星868

路过学习了，感谢分享