Gut：西班牙学者揭示抗生素对肠道菌群及代谢影响巨大

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Gut：西班牙学者揭示抗生素对肠道菌群及代谢影响巨大

2013-12-29 18:32 来源：丁香园 作者：tiancai_erbao



肠道的微生态是一个复杂的生态系统，而人类结肠则可以被看做是一个厌氧的生物反应器。肠道存在着万亿数量级的微生物，这大大增加了宿主基因组资源。同时这些庞大的微生物生态系统为人体能量捕获、食物消化、生物活性物质的合成等等提供了补充性代谢途径，否则人体将无法实现饮食中营养物质的同化。
人类肠道菌群主要分为五类细菌：厚壁菌门、拟杆菌、放线菌（包括柯林斯菌和双歧杆菌等益生菌）、变形菌门和疣微菌。这一微生态平衡系统极易受外界因素影响而发生紊乱，抗生素的使用即是其中最常见的因素之一。抗生素可以有效治疗细菌感染，对抗生素耐药的细菌可以在人类肠道持续生存，这就对人类健康造成了极大威胁。
前期研究表明广谱抗生素可以显著减少肠道拟杆菌而同时增加厚壁菌的数量。但是各项研究报道的结果并不一致，甚至相互矛盾。所以对于抗生素应用究竟可引起肠道菌群怎样的改变，这其中又有怎样的动态变化和潜在机制，我们对此仍知之甚少。
西班牙瓦伦西亚大学生物与进化多样研究所Ana Elena Pérez-Cobas及其团队在不同的时间点从使用β-内酰胺类抗生素人群的粪便中提取肠道微生物菌群，并进行了首次比较性观察分析，结果发表在2013年11月的Gut杂志上。
作者采用多种组学分析相结合的方法分析了使用抗生素治疗14天的患者每天的粪便中肠道菌群的16S rDNA和活化的16S rRNA、宏基因组学、宏转录组学（mRNAs）、宏代谢组学（方法：高效液相色谱与电喷雾电离作用和四极飞行时间质谱分析）、宏蛋白质组学（方法：超高效液相色谱法结合轨道阱质谱分析）。
结果观察到了一个动态往复的过程。肠道菌群组成以及代谢水平改变在抗生素使用第6、11、14天最为剧烈。
在应用抗生素早期（第6天）革兰氏阴性微生物减少，接着第11天，肠道微生物多样性发生了“全面崩溃”的改变，肠道寄生菌群数目显著减少，只有一些所谓的天然耐受菌群定植在结肠。
到第14天革兰氏阳性菌群开始生长，肠道菌群多样性有所恢复。在此过程中，具有活性微生物数目失衡最为显著的时刻发生在第14天，比全部微生物数目失衡最剧烈的时间要晚（出现在第11天）。第11天时，肠道微生物的生物多样性和丰度都达到最低值。
此外，最主要的代谢变化发生在应用抗生素第6天。在抗生素应用的早期，肠道菌群受宿主应激系统激活对抗生素的应用产生应答，肠道菌群“推定性”缩减其全部能量代谢，降低对胆酸、胆固醇、激素和维生素的运转和代谢，以逃避药物应用引起的“抗菌作用”。在停止使用抗生素后，宿主体内的微生物及其与宿主之间的相互作用显著恢复。
作者将研究结果总结成一个“推定性”模型。具体内容如下：

                               
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图2. 受抗生素应用影响的人肠道菌群及代谢成分改变的“推定性”模型。

“推定性”模型解释说明：
该模型是建立在多种“组学”研究联合应用的实验结果基础上。抗生素的胆汁排泄触发了一系列代谢事件的级联反应。在使用抗生素早期，细菌通过促进反应系统进行应答逃避药物的抗菌作用（表达β-内酰胺酶、抗菌肽转运蛋白、多药物外排泵以及丙三基磷脂），间断进行营养供给并减少多糖类和脂多糖的产生。
涉及细胞膜生物合成、肽聚糖样组分降解的基因表达增加直至抗生素应用的终止，而且这一反应的持续时间比其他类型药物造成的影响还要持久。最终，肝脏胰腺相关的胆酸、激素以及胆固醇合成涉及的细菌代谢受抗生素应用的影响而减弱，因此可能影响到肠-肝再循环和系统性脂类代谢，也就是说膳食脂肪的乳化、吸收和转运受到了抗生素使用的影响。
然而这些代谢影响因素在停止使用抗生素后可显著改善。相似的，在抗生素使用停止后，有肠道微生物直接合成的维生素池（pool）也显著改善。
在抗生素使用第6天明显下降的营养供给代谢，如糖酵解、丙酮酸脱羧、三羧酸循环、谷氨酸代谢、铁的摄取等在抗生素应用的后期仍呈下降状态，在抗生素停止应用之后仍显著下降。这说明受抗生素影响之后可以恢复的肠-肝再循环中结肠细菌参与产生和转运的铁、糖、支链氨基酸、短链有机酸和丙酮酸的数量很少。
在具有活性的细菌结构水平，观察到了一个明显的震荡（可恢复式）组群动态变化模式。有初始的活化性拟杆菌占大多数，在抗生素停止使用后变为了伯克氏菌科为主。虚线表示的是每种肠道细菌组分在抗生素使用的情况下变动的大趋势。
该项概念验证研究对宿主应用β-内酰胺类药物引起的肠道菌群的应答性变化提供了一个更为广泛、宏观的描述。该项结果证实在应用抗生素针对某一特定细菌感染引起的相关疾病进行治疗时可以改变整个肠道的微生物环境以及该微生态系统与宿主之间的相互作用，而且这一影响是巨大的，远远超过我们当初的认识。糖酵解、丙酮酸脱羧、三羧酸循环、谷氨酸代谢、铁的摄取等在抗生素停用后也无法立即恢复正常。
组学研究方法使我们宏观了解肠道微生物在抗生素使用情况下的变化情况，提示我们在未来的抗生素应用中应更加关注药物对肠道代谢产生的影响，并尽量避免由此而产生的不良反应，及早进行干预。

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Nature：肠道菌群变化或可预测2型糖尿病
2013-12-11 18:48 来源：丁香园 作者：desperado-c 字体大小：     


研究要点：

该研究分析2型糖尿病患者肠道微生物组成；
该研究发现2型糖尿病患者特征为中度肠道微生物菌群失调，产丁酸盐细菌丰度下降，而各种条件致病菌增加，并且细菌还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强。
肠道微生物菌群的鉴定和特征已经成为人类疾病的一个主要研究领域，包括世界最范围内最常见的内分泌疾病—2型糖尿病。为了对2型糖尿病患者肠道微生物组成进行分析，来自中国深圳华大基因研究院李英睿教授及其团队进行了一项研究，该研究发现2型糖尿病患者特征为中度肠道微生物菌群失调，肠道微生物指标可帮助区分2型糖尿病。该研究结果发表在2012年10月的《Nature》杂志上。

该研究中，研究团队开发了一种宏基因组关联研究方案（MGWAS），基于深度鸟枪法测序技术，对345例中国受试者的肠道微生物DNA进行两阶段MGWAS。

该研究结果表明，共确认和证实了大约60000种2型糖尿病相关指标，建立了宏基因组连锁群的概念，以便能够进行物种水平的分类分析。MGWAS分析显示2型糖尿病患者以中度肠道微生物菌群失调为特征，一些常见的产丁酸盐细菌丰度下降，而各种条件致病菌增加，并且其他微生物功能如还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强。对额外23例受试者的分析证实这些肠道微生物指标可能对于区分2型糖尿病有用。

研究背景：

2型糖尿病是一种受遗传和环境条件影响的复杂疾病，在世界范围内已成为一种主要的公共健康问题。当前，分析2型糖尿病潜在遗传因素的研究主要通过使用全基因组关联研究（GWSA），专注于识别生物体基因组中的遗传组分。最近，有研究表明发生2型糖尿病风险也可能有来自“其他基因组”的因素参与，也就是指“肠道微生物菌群”。

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最新资讯替考拉宁   Ice_Libre

加关注 J Infect：提高替考拉宁治疗剂量更易达到治疗水平
2013-12-27 10:17 来源：丁香园 作者：Ice_Libre      
由于替考拉宁具有可以提高治疗水平等潜在优势被广泛用于严重革兰阳性感染的治疗，其血清波谷水平较高可能对革兰阳性感染有更好的疗效，但药物水平和毒性之间的关系尚未明确建立。针对这种情况，来自英国牛津纳菲尔德骨科中心Philippa C. Matthews等人进行了一项研究，探讨把每日替考拉宁剂量由原来的400mg提高到600mg后是否会影响药物水平及引起潜在副作用。研究结果在线发表于2013年9月3日的《传染病杂志》（Journal of Infection）上。作者发现增加替考拉宁剂量后，患者能更易达到治疗水平且药物潜在的毒性作用无增强。

该研究对接受静脉注射替考拉宁治疗的549例成年门诊抗菌药物治疗（OPAT）患者进行回顾性调查。患者年龄大于等于16岁，根据接受不同的替考拉宁剂量分为两组：每日接受400mg替考拉宁剂量的有114例；每日接受600mg替考拉宁剂量的有435例。患者特征见表1。替考拉宁水平在布鲁斯托尔Southmead医院的实验室用偏振荧光方法测定。随后对实验室和临床收集的数据进行回顾性分析并确立药物的副作用和毒性。



表1  549例OPAT病人分别用400mg和600mg每日替考拉宁剂量治疗后的比较

研究结果表明，每日接受600mg替考拉宁治疗的病人，其体内治疗的替考拉宁水平明显高于每日接受400mg替考拉宁治疗的病人（中位数分别是25.6mg/L和19.0mg/L），而且前者血清水平在治疗窗（20—60mg/L）范围内的百分率比后者高（分别是68%和37%）。 在波谷水平>60mg/L时，每日接受600mg剂量治疗的患者和接受400mg的相比，患者潜在毒性水平的比例没有显著不同（分别是6%和8%），见表2。在中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增多，血小板减少症，急性肾损伤或停止高剂量替考拉宁治疗的患者中，发生率没有差异。



​表2  OPAT病人波谷血清替考拉宁水平高于或低于毒性阈时的比较

研究结果证实，替考拉宁治疗的波谷水平（20—60mg/L）与高剂量替考拉宁密切相关。并且把替考拉宁的标准日剂量从400mg提高到600mg，潜在毒性水平的发生率没有显著增加。这个结果支持作者提出的临床重症感染患者应接受每日600mg替考拉宁剂量的建议。此外，对于大多数肾功能正常的成年患者，作者提倡一个加载方案，在每日600mg替考拉宁剂量后，每天加上两剂600mg替考拉宁，以达到治疗的波谷水平。

蓦然回首

丁香园的东西经常去光顾，有点深奥

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最新资讯利奈唑胺 克拉霉素   liuygi

加关注 ERJ：克拉霉素能增加利奈唑胺的暴露量
2013-12-22 19:00 来源：丁香园 作者：liuygi   
应用利奈唑胺治疗多耐药结核（MDR-TB）受剂量和时间依赖性毒性的限制。最近报道发生一例利奈唑胺与克拉霉素的药物相互作用——结果导致利奈唑胺的暴露量增加。为了进一步研究两种药物间的这种相互作用，来自荷兰格罗宁根大学医疗中心的Mathieu S. Bolhuis教授等人进行了一项前瞻性药代动力学研究。研究结果发表于2013年3月21日的《欧洲呼吸杂志》（ERJ）杂志上。研究发现克拉霉素能显著增加利奈唑胺的血清暴露量。

该研究是一项非盲、单中心、单臂、固定秩序药物代谢相互作用试验研究。在研究中，所有受试者均给予每日两次300mg利奈唑胺，一周后，每日再给予250mg克拉霉素，2周后将克拉霉素的剂量提升至500mg。该研究利用方法学验证分析利奈唑胺和克拉霉素的稳态血清曲线，并计算药代动力学参数间的差异。

研究结果为：与基线值相比，500mg克拉霉素（n=5）联合给药后，利奈唑胺暴露量增加，其中位数（四分位数）值为44%，而250mg克拉霉素没有统计学上的显著作用。大多数患者对联合用药耐受性较好，没有出现严重的不良反应。1名患者出现常见毒性标准2级的胃肠道不良反应。

该项研究结果显示：MDR-TB患者联合应用利奈唑胺和克拉霉素后，克拉霉素能显著增加利奈唑胺的血清暴露量。其药物相互作用可能是由P-糖蛋白介导的。此外，因患者间差异较大，建议联合用药时应进行治疗药物监测以确定个体效应量。

研究背景：

多耐药结核（MDR-TB）是一种备受关注的传染病，尤其在高结核负担的国家。MDR-TB的治疗给它们带来了巨大挑战。世界卫生组织（WHO）推荐强化治疗期不少于8个月，总治疗期不少于20个月。在强化治疗期，MDR-TB治疗应该至少有四个二线抗结核治疗药物可能有效。而2011版耐药结核治疗指南中的第5组药物（如利奈唑胺和克拉霉素）虽然可以使用，但它们治疗MDR-TB的效果尚不清楚。

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@丁香园
【院内感染仍常见，感染率下降不易，且行且努力】除难辨梭状杆菌外，最常见的病原体依次为金葡菌(11%，包括MRSA)、克雷伯氏菌(10%)、大肠杆菌(9%)、肠球菌(9%)和假单胞菌(7%)。总体而言，肺炎和手术部位感染是最常见的感染类型，各占22％；而胃肠道感染占17％。http://t.cn/8siYL1h