西班牙学者揭示抗生素对肠道菌群及代谢影响巨大

细菌耐药

肠道的微生态是一个复杂的生态系统，而人类结肠则可以被看做是一个厌氧的生物反应器。肠道存在着万亿数量级的微生物，这大大增加了宿主基因组资源。同时这些庞大的微生物生态系统为人体能量捕获、食物消化、生物活性物质的合成等等提供了补充性代谢途径，否则人体将无法实现饮食中营养物质的同化。
人类肠道菌群主要分为五类细菌：厚壁菌门、拟杆菌、放线菌（包括柯林斯菌和双歧杆菌等益生菌）、变形菌门和疣微菌。这一微生态平衡系统极易受外界因素影响而发生紊乱，抗生素的使用即是其中最常见的因素之一。抗生素可以有效治疗细菌感染，对抗生素耐药的细菌可以在人类肠道持续生存，这就对人类健康造成了极大威胁。
前期研究表明广谱抗生素可以显著减少肠道拟杆菌而同时增加厚壁菌的数量。但是各项研究报道的结果并不一致，甚至相互矛盾。所以对于抗生素应用究竟可引起肠道菌群怎样的改变，这其中又有怎样的动态变化和潜在机制，我们对此仍知之甚少。
西班牙瓦伦西亚大学生物与进化多样研究所Ana Elena Pérez-Cobas及其团队在不同的时间点从使用β-内酰胺类抗生素人群的粪便中提取肠道微生物菌群，并进行了首次比较性观察分析，结果发表在2013年11月的Gut杂志上。
作者采用多种组学分析相结合的方法分析了使用抗生素治疗14天的患者每天的粪便中肠道菌群的16S rDNA和活化的16S rRNA、宏基因组学、宏转录组学（mRNAs）、宏代谢组学（方法：高效液相色谱与电喷雾电离作用和四极飞行时间质谱分析）、宏蛋白质组学（方法：超高效液相色谱法结合轨道阱质谱分析）。
结果观察到了一个动态往复的过程。肠道菌群组成以及代谢水平改变在抗生素使用第6、11、14天最为剧烈。
在应用抗生素早期（第6天）革兰氏阴性微生物减少，接着第11天，肠道微生物多样性发生了“全面崩溃”的改变，肠道寄生菌群数目显著减少，只有一些所谓的天然耐受菌群定植在结肠。
到第14天革兰氏阳性菌群开始生长，肠道菌群多样性有所恢复。在此过程中，具有活性微生物数目失衡最为显著的时刻发生在第14天，比全部微生物数目失衡最剧烈的时间要晚（出现在第11天）。第11天时，肠道微生物的生物多样性和丰度都达到最低值。
此外，最主要的代谢变化发生在应用抗生素第6天。在抗生素应用的早期，肠道菌群受宿主应激系统激活对抗生素的应用产生应答，肠道菌群“推定性”缩减其全部能量代谢，降低对胆酸、胆固醇、激素和维生素的运转和代谢，以逃避药物应用引起的“抗菌作用”。在停止使用抗生素后，宿主体内的微生物及其与宿主之间的相互作用显著恢复。
作者将研究结果总结成一个“推定性”模型。
“推定性”模型解释说明：
该模型是建立在多种“组学”研究联合应用的实验结果基础上。抗生素的胆汁排泄触发了一系列代谢事件的级联反应。在使用抗生素早期，细菌通过促进反应系统进行应答逃避药物的抗菌作用（表达β-内酰胺酶、抗菌肽转运蛋白、多药物外排泵以及丙三基磷脂），间断进行营养供给并减少多糖类和脂多糖的产生。
涉及细胞膜生物合成、肽聚糖样组分降解的基因表达增加直至抗生素应用的终止，而且这一反应的持续时间比其他类型药物造成的影响还要持久。最终，肝脏胰腺相关的胆酸、激素以及胆固醇合成涉及的细菌代谢受抗生素应用的影响而减弱，因此可能影响到肠-肝再循环和系统性脂类代谢，也就是说膳食脂肪的乳化、吸收和转运受到了抗生素使用的影响。
然而这些代谢影响因素在停止使用抗生素后可显著改善。相似的，在抗生素使用停止后，有肠道微生物直接合成的维生素池（pool）也显著改善。
在抗生素使用第6天明显下降的营养供给代谢，如糖酵解、丙酮酸脱羧、三羧酸循环、谷氨酸代谢、铁的摄取等在抗生素应用的后期仍呈下降状态，在抗生素停止应用之后仍显著下降。这说明受抗生素影响之后可以恢复的肠-肝再循环中结肠细菌参与产生和转运的铁、糖、支链氨基酸、短链有机酸和丙酮酸的数量很少。
在具有活性的细菌结构水平，观察到了一个明显的震荡（可恢复式）组群动态变化模式。有初始的活化性拟杆菌占大多数，在抗生素停止使用后变为了伯克氏菌科为主。虚线表示的是每种肠道细菌组分在抗生素使用的情况下变动的大趋势。
该项概念验证研究对宿主应用β-内酰胺类药物引起的肠道菌群的应答性变化提供了一个更为广泛、宏观的描述。该项结果证实在应用抗生素针对某一特定细菌感染引起的相关疾病进行治疗时可以改变整个肠道的微生物环境以及该微生态系统与宿主之间的相互作用，而且这一影响是巨大的，远远超过我们当初的认识。糖酵解、丙酮酸脱羧、三羧酸循环、谷氨酸代谢、铁的摄取等在抗生素停用后也无法立即恢复正常。
组学研究方法使我们宏观了解肠道微生物在抗生素使用情况下的变化情况，提示我们在未来的抗生素应用中应更加关注药物对肠道代谢产生的影响，并尽量避免由此而产生的不良反应，及早进行干预。

平定天下

感谢老师为我们分享了外国学者的最新研究成果，下载学习啦

热带雨林2010

谢谢版主为我们提供这么前沿的信息，看来抗生素真的是一把双刃剑啊。

良龙马

      了解肠道微生物在抗生素使用情况下的变化情况，在未来的抗生素应用中应更加关注药物对肠道代谢产生的影响，并尽量避免由此而产生的不良反应，及早进行干预是重点！

家喻安顺

感谢版主的分享，已下载继续学习！谢谢！

宁静的夏天

不错不错，感谢分享。

lifen2011

收藏了，感谢老师的分享！

kyyk

感谢版主的分享

黄河之水

谢谢分享。
功能：结肠有吸收.分泌.细菌消化与协助排粪作用.　
结肠的吸收功能以后半结肠为最强，主要吸收水分与钠，也吸收少量钾.氯.尿素.葡萄糖.氨基酸与一些药物.结肠平均每日吸收460mmol钠与350～2千ml水.虽然24小时通过回盲瓣到盲肠的食靡约5百～1千ml,但经过结肠与直肠吸收后仅从肛门排出150ml.若结肠功能发生紊乱，就可影响吸收，甚至发生腹泻.便秘与腹胀等.若吸收过量，又可导致水中毒.血氯过高与酸中毒等.　
  结肠
结肠粘膜内有杯状细胞,可分泌碱性液体,保护结肠粘膜，润滑大便，以助排便.　
结肠不产生酶，无消化作用，但有细菌消化作用.结肠内有很多细菌，大肠杆菌占70%,厌氧杆菌占20%,此外还有链球菌.变形杆菌.葡萄球菌等，也有少量原生物与螺旋体.肠细菌对产生生理需要的物质有重要作用.比如食物内缺乏维生素时，[在]肠内可根据人体的需要调节合成维生素，这些细菌消化纤维素，合成各种维生素.比如维生素k.，维生素b1.维生素b2.维生素h.维生素12等.比如长期用抗生素,可导致维生素合成与吸收不良，引起维生素缺乏症.
可溶性纤维在结肠被细菌分解、合成短链脂肪酸，有营养结肠，软化大便，防癌抗癌作用。苹果和魔芋中可溶性纤维含量丰富。

谷子

感谢分享，抗菌药物在14天对肠道菌群的打击是最剧烈的，那么临床抗菌药物使用原则规定单种抗菌药物使用时间不超过14天，是不是根据此报道呢？ 另外，如果是对婴儿，抗菌药物对肠道菌群的打击应该是更剧烈了！

戈壁胡杨

学习了，谢谢老师分享！