成人HIV感染的抗病毒治疗

海内知己

008年IAS-USA指南节选
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     本指南是2006版IAS-USA(国际艾滋病学会美国专家组)指南的更新。更新基于以下3个方面:①CC趋化因子受体5(CCR5)拮抗剂maraviroc、整合酶链转移抑制剂雷特格韦(raltegravir)和一种二代非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)etravirine 等最近获准的3种新药;②新数据更好地提出初治患者的药物选择以及治疗失败的处理;③在先前认为非艾滋病(AIDS)相关疾病中发现新的HIV致病机制。
图 HIV病毒
     外层gp在HIV病毒生命周期中发挥重要作用,是某些新型艾滋病治疗药物“进入抑制剂”的靶点。核壳内是病毒的遗传物质(RNA)和病毒复制所需的反转录酶,反转录酶可催化RNA生成DNA。NRTI和NNRTI可抑制反转录酶活性,防止病毒复制。
    开始抗病毒治疗的时机推荐
     在考虑开始给与患者抗病毒治疗时,总是要对患者启动抗病毒治疗的时机进行评价。建议所有有症状患者都接受治疗,对于无症状者,抗病毒治疗应当在CD4计数<350个/μl时开始(AIIa, AIIb)。目前,没有结论性随机临床试验确定CD4≥350个/μl为开始治疗阈值。因此,对于这些患者,治疗决策取决于患者的合并症、疾病进展危险(包括非AIDS疾病的进展危险)、患者意愿和患者对长期治疗的依从性等因素。
     尽早治疗的指征包括:CD4计数快速减少(每年减少>100个/μl),血浆HIV病毒载量>100000 拷贝/ml,患者有心血管疾病及其他非AIDS疾病发生危险(AⅡa, AⅡb)。对于所有的心血管疾病危险因子,如高血压、高脂血症、糖尿病以及吸烟等,医生都应积极进行处理。虽然对照研究没能直接阐明及早开始抗反转录病毒治疗是否可以减少心血管疾病或者其他艾滋病无关疾病的发病危险,但很显然,在病毒复制未控情况下,以上疾病的发生危险较高。对于CD4计数较高的患者,是否启动治疗需要考虑其治疗意愿、药物相互作用、用药依从性、药物毒性作用以及治疗费用等因素。
   
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海内知己

始抗病毒治疗的药物选择推荐
     对于抗病毒初始治疗,建议用两个核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)加用依非韦伦(AⅠa)或一种PI/r(蛋白酶抑制剂/利托那韦)(AⅠa,AⅠb)。对于这两种治疗方案,选择时需要对治疗的简便性、用药量、药物耐受性、患者的妊娠要求、药物的相互作用、原发性耐药以及患者的合并症等进行综合考虑。
     对于妊娠初期以及计划妊娠的妇女不推荐使用依非韦伦(AⅡa)。感染耐药毒株的患者,治疗药物的选择应当根据耐药检测的结果(BⅡa, BⅡb)。当患者适合使用NNRTI时,可以考虑使用奈韦拉平替代依非韦伦,但是应当符合女性患者CD4计数<250个/μl以及男性患者CD4计数<400个/μl的要求(AⅠa)。
     使用利托那韦增强的PI时,推荐使用洛匹那韦/利托那韦(AⅠa)、阿扎那韦/利托那韦 (AⅠb)、福沙那韦(fosamprenavir)/利托那韦 (AⅠa)、达芦那韦/利托那韦 (AⅠb)或者沙奎那韦/利托那韦 (AⅠb)。PI/r的选择受到以下因素影响,如给药次数、药物的数量、复方剂型、冷藏要求,药物的毒副作用、患者合并用药、合并疾病、原发性耐药情况以及治疗费用。
     洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)是研究最为深入的药物,通常作为其他PI/r临床研究的参照药。它也是目前仅有的含利托那韦的复合剂型,其片剂不需要冷藏。对于初治患者可以每日1次(BⅠa, AⅠb)或2次给药(AⅠa, AⅠb)治疗。但它容易引起患者腹泻,同时对患者甘油三酯的不良影响最明显。
     每日1次的阿扎那韦/利托那韦(AⅠb)的治疗活性与LPV/r相似,且胃肠道不良反应较少,对于血脂的影响小,用药数量少,但与抑酸药物联用必须谨慎。福沙那韦/利托那韦可以每日2次服药(AⅠa)或者利托那韦为200 mg或100 mg时每日1次服药 (BⅠa),每日2次服药带来的不良作用及对血脂的影响与LPV/r相似。每日2次服用沙奎那韦/利托那韦(AIb)效果不劣于每日2次的LPV/r,较少发生腹泻以及甘油三酯变化。
     每日1次服用达芦那韦/利托那韦(AⅠb),患者耐受性好,治疗活性和LPV/r相似。目前,正在进行达芦那韦制剂的Ⅲ期临床研究。对于达芦那韦是用于病毒对药物敏感患者,还是原发或获得性耐药患者,仍有争议。除了在某些特定情况下不建议使用无增强剂的PI治疗方案,例如,患者不能使用含有NNRTI的治疗方案或者患者不能耐受或禁用利托那韦。可考虑使用阿扎那韦、福沙那韦及奈非那韦,而不含有PI 和NNRTI的治疗方案如雷特格韦+2种NRTI可以作为备选方案,目前有待Ⅲ期研究结果证实。
     初始治疗推荐使用的NRTI药物是固定剂量的替诺福韦/恩曲他滨(AⅠa) 或者阿巴卡韦(ABC)/拉米夫定 (AⅠa)。已经发表的数据或者自2006年以来公布的指南,继续肯定替诺福韦/恩曲他滨的有效性以及安全性。
     近期报道的ABC与心梗发生危险增加的关系,应当在心脏病或心血管病高危患者中引起重视。
    另外,在一项随机研究中报告,对于病毒载量超过100000 拷贝/ml的患者,ABC/拉米夫定抗病毒作用弱于替诺福韦/恩曲他滨。但是目前就将ABC从初始治疗的NRTI中除名,数据仍不够充分。
     每日2次使用齐多夫定/拉米夫定,可以作为双NRTI治疗的备选方案(AⅠa),尽管其胃肠道反应、神经系统不良作用以及相关的脂肪萎缩、贫血使得该方案应用受限。ABC/拉米夫定/齐多夫定/替诺福韦的NRTI四联药物治疗(BⅡa)可以考虑应用在某些特殊情况下,如与抗结核药物联用,或者治疗合并症的药物与NNRTI和PI存在相互作用情况下。虽然脂肪异常常见,LPV/r与依非韦伦(AⅠa)联用可以避免应用NRTI。目前,初始治疗应用雷特格韦仅在某些特定情况下才予以考虑(BⅠa)。不推荐单独应用maraviroc(CⅠb)或者PI/r(CⅠa)进行初始治疗。
    ......:ok

海内知己

病毒治疗患者病情监测推荐
     抗病毒治疗的目标是减少并且维持血浆中的病毒载量<50 拷贝/ml。开始治疗或者因病毒学失败而改变治疗时,要经常监测血浆HIV病毒载量(如第2,4,8周及之后每4周监测1次)(AⅡa)直至病毒载量达到检测限下,并且每年定期对其检测[(每年3~4次(BⅢ) ]。如果患者的病毒载量在很长时间内受到抑制,并且CD4计数稳定在≥350个/μl,每年进行2次CD4计数检测是合理的(CⅢ)。
     应当对所有的初治患者进行基线基因型耐药检测(AⅡa,如果确定为病毒学失败时为AⅠa)。如果开始新的治疗后,病毒载量减少不佳,应当考虑进行耐药检测,可能出现了耐药突变。在开始治疗及随后的随访过程中,应当合理评价患者的合并症状态并监测药物的毒性作用。(如高脂血症、心血管疾病危险、肾功能以及肝转氨酶)。
     如果可能,患者考虑开始应用ABC之前,应当筛查HLA-B*5701。对于筛查呈阳性的患者不应使用ABC(AⅠa),筛查呈阴性的患者通常可以使用ABC,但是,在筛查呈阴性的患者中,仍有罕见病例发生ABC超敏反应,对疑似ABC超敏反应也应当警惕。在应用maraviroc前建议先评价患者体内病毒的趋向性(AⅠb)。
     对于PI和一代NNRTI药物不用进行常规监测(CⅢ)。
   
    治疗时机和治疗药物转换的推荐
     对于经抗病毒治疗患者,最新的研究报告显示,抗病毒治疗的目标也是尽量控制病毒载量水平<50 拷贝/ml(AⅠa)。治疗方案应当至少包含2种(理想的是3种)完全有活性的药物(AⅠa),并且至少应当包括1类新型药物(AⅠa)。对于多重耐药的患者,应当征求治疗专家的建议(BⅢ)。
     对于耐药病毒,新治疗方案通常是用利托那韦增强的PI。雷特格韦是一类新型有效治疗药物。雷特格韦的耐药基因屏障相对较低,因此需要加用其他药物,从而避免发生病毒学失败(AⅠa)。如果没有或者仅有1~2个NNRTI引起的耐药突变,依他韦伦也可以作为一个重要选择(AⅠa)。但是它必须在强效治疗组合的基础上才可以使用(如达芦那韦/利托那韦)。
     由于药物之间的相互作用,依他韦伦不能与替拉那韦(tipranavir)/利托那韦联用(AⅡ)。对于有R5型病毒的患者,maraviroc是另一类有效治疗药物(AⅠa)。当考虑使用maraviroc (AⅠa)时,应当进行趋向性评价。目前的趋向性检测在除外X4病毒的敏感性方面有限,有待开发和使用更加敏感的检测方法。如果由于PI耐药造成PI/r不能使用,maraviroc就可以作为一种特别重要的治疗选择。虽然使用不便,恩夫韦肽仍然是多重耐药患者的重要治疗药物,尤其是对于发生较严重的PI耐药患者。对于反复进行抗病毒治疗的患者,NRTI可以纳入治疗选择,但通常只起辅助治疗作用。
北京地坛医院 韩宁 摘译:ok