怎样合理使用抗真菌药物

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随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗菌药物的广泛应用，骨髓或器官移植的开展，各种导管介入治疗的普遍采用及艾滋病的流行，侵袭性真菌感染的发病率逐年升高。


北京大学第一医院 肖永红

　　与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。

　　临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。

　　两性霉素B及其脂类制剂

　　两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。

　　与两性霉素B普通制剂相比，脂制剂抗菌谱和抗菌作用与两性霉素B普通制剂相同，但毒性反应明显降低。

　　该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。

　　三唑类抗真菌药物

　　此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。

　　伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。

　　伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组织内分布广泛，组织内药物浓度高于血浓度，可通过血脑屏障分布到中枢神经系统。本品消除半衰期为6h，可在肝脏内广泛代谢，80%~90%的药物以无活性的代谢产物从尿液排出。

　　伏立康唑主要用于治疗隐球菌属、曲霉属及念珠菌属、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染等。最常见的不良反应为可逆性视觉障碍（12%~30%），也可见发热、皮疹（6%）、恶心、呕吐、腹泻、头痛、腹痛、外周水肿、转氨酶升高（13.4%）等。使用时应注意监测视觉功能，监测肝肾功能。

　　其他新型三唑类抗真菌药物包括拉夫康唑、泊沙康唑，尚未在我国上市。

　　棘白霉素类

　　这是一类全新的抗真菌药，通过非竞争性抑制β(1,3)D糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成，在我国已上市的产品包括卡泊芬净和米卡芬净。   

　　卡泊芬净为杀菌剂,在体外具有广谱抗真菌活性。卡泊芬净对白念珠菌具有良好的抗真菌活性，对其他念珠菌,如热带念珠菌、光滑念珠菌等的最低抑菌浓度(MIC)也多数在1mg/L以下，作用明显优于三唑类抗真菌药，与两性霉素Ｂ相似；对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉属也具有良好的抗真菌活性。由于新型隐球菌不含β(1,3)Ｄ糖苷合成酶,故对卡泊芬净天然耐药。

　　卡泊芬净只能静脉滴注给药，单剂静脉滴注卡泊芬净70mg后,平均血药浓度为12.4mg/L，消除半衰期9.29ｈ，35%的药物与代谢物从粪便中排出,41%从尿液排出。临床可用于念珠菌菌血症及其他念珠菌引起的深部真菌感染、食道念珠菌病、经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。不良反应包括发热、恶心、呕吐以及与静脉注射相关的并发症、蛋白尿、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。

　　米卡芬净与卡泊芬净类似，但抗菌活性较后者稍强，对临床分离的多种念珠菌和曲霉有效，但和其他棘白菌素类药物相同，对新型隐球菌、毛孢子菌属无效。米卡芬净的平均消除半衰期为13.6小时，药物主要在肝脏代谢，10%左右原形药物经肠道排泄。临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗，以及造血干细胞移植病人的预防用药。不良反应包括发热、恶心、呕吐、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。

　　临床必须慎重选用抗真菌药物

　　曲菌是广泛存在于自然界中的真菌，在人体免疫功能受抑、外伤等情况下，可造成人体不同部位的感染。侵袭性曲菌病死亡率很高，未经治疗者死亡率近100%，一般开始治疗时间愈早临床效果愈好。

　　随着侵袭性真菌感染以及治疗药物的增加，临床必须根据感染诊断，结合药物的抗真菌谱、抗真菌活性、药体内过程的差异以及毒性反应的高低，慎重选用抗真菌治疗方案。除消化系统外，其他部位的感染均应选用口服吸收较完全的药物或静脉给药，其中严重真菌感染，如中枢神经系统感染、败血症、心内膜炎、重症肺炎以及各种真菌感染的播散型均应采用静脉给药。消化道感染者也可应用口服吸收差的药物。对耐药真菌感染可据药敏测定结果选择药物，也可联合用药，使用新抗真菌药物或新剂型。

　　卫生部细菌耐药监测网供稿


http://www.jkb.com.cn/document/67761.htm?docid=67761&cat=0I&sKsyWord=null

紫菱

真是及时雨，谢谢斑竹了。:victory: