关注社区获得性MRSA感染
北京医院呼吸科 王艳 孙铁英
自1961年英国学者Jevons发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)至今,MRSA已成为院内感染的重要病原菌之一,因此也被称为医院获得性MRSA(HA-MRSA)。近年来,MRSA感染的流行病学发生了明显变化,社区获得性MRSA (CA-MRSA)的流行,已经引起了全世界的关注。
CA-MRSA是区别于HA-MRSA的另一种病原,许多菌株极具毒力,可引起坏死性筋膜炎和肺炎。CA-MRSA多发于健康人群,可引发肺炎、坏死性筋膜炎、脓毒症,甚至死亡。因此,临床医生应加深对CA-MRSA的认识,以控制感染,改善患者预后。
CA-MRSA与HA-MRSA感染特点比较
美国疾病预防控制中心(CDC)的CA-MRSA 定义为:① 患者在门诊或入院48 h之内分离到MRSA菌株;② 1年内无住院或与医疗机构接触史;③ 没有留置各种导管及其他穿透皮肤的医用装置。
CA-MRSA多见于无HA-MRSA危险因素的患者,常出现在皮肤或皮肤软组织感染中,多见于儿童、运动员、监狱犯人、士兵、特定种族、静脉药物滥用者及同性恋人群。而HA-MRSA则多见于长期住院者、糖尿病患者、透析患者及重症监护室(ICU)携带静脉通路的患者。CA-MRSA通常只对β-内酰胺类抗生素耐药,但HA-MRSA可对多种药物耐药。
2000年,一项在明尼苏达12个实验室中开展的MRSA前瞻性研究发现,在1100例MRSA感染患者中,12%为社区获得性,85%为医院获得性。CA-MRSA患者平均年龄23岁,HA-MRSA患者平均年龄68岁。CA-MRSA患者中白种人少见,低收入者多见。临床感染分布提示:75%的CA-MRSA感染部位为皮肤或软组织,6%为呼吸道,1%为泌尿系。而HA-MRSA临床感染分布为:37%为皮肤或软组织,22%为呼吸道,20%为泌尿系。药敏测试发现,CA-MRSA对环丙沙星、克林霉素、庆大霉素和磺胺甲噁唑四类抗菌药敏感。
但在该研究中,61%的CA-MRSA患者的起始治疗仍为单纯应用β内酰胺抗生素。脉冲场凝胶电泳(PFGE)分析发现,CA-MRSA具有与HA-MRSA 不同的遗传背景,携带不同的外毒素基因,从而推测CA-MRSA可能与HA-MRSA有不同的来源。
耐药机制
CA-MRSA 耐药机制主要是由于青霉素结合蛋白(PBPs) 发生变化所致,它会产生一种新的青霉素结合蛋白2a,使得其与β-内酰胺类抗生素,包括所有头孢菌素和半合成青霉素的亲和力下降。在β-内酰胺类抗生素存在的条件下, 其他PBPs 被抑制, 不能发挥效能,而PBP-2a可发挥PBPs所有的功能,完成细菌细胞壁的合成, 使细菌得以生存, 故表现为对β-内酰胺类抗生素耐药。PBP-2a 由mecA 基因编码,而MRSA的种属根据mecA 基因类型分类。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型均与HA-MRSA有关,Ⅳ型的片段最小,与CA-MRSA有关。
毒力因素
CA-MRSA高毒力株多见。为阐明CA-MRSA 某些高毒力株的遗传学基础,Baba等对CA-MRSA 的代表株MW2与HA-MRSA的代表株N315、Mu50、E-MRSA-16等进行了全基因测序,并进行比较分析。结果表明,MW2中19个可能毒力基因在其他5株被测的HA-MRSA中是没有的。肠毒素H及其他15种超抗原基因、11种外毒素、4种肠毒素,也是MW2所独有的。目前认为与CA-MRSA 致病力相关的外毒素主要包括:①杀白细胞素(PVL);②肠毒素;③ 皮肤剥脱毒素、溶血素等。
药物敏感性
许多时候,外科医生要面对的一个问题就是:是否要进行药敏培养。对于脓肿、反复发作性水疱、反复发作性疖和脓疱病皮损等应做培养,而蜂窝织炎则较难成功培养。美国公共卫生流行病协会(SHEA)推荐,对高危携带MRSA的患者,应在入院即刻作细菌培养。美国感染性疾病学会(IDSA)推荐,如皮肤感染患者伴有全身中毒征象,如发热或低热、心动过速和低血压,就应行血培养。当患者有低血压或以下表现:肌酐升高、低血清尿素氮、明显核左移、血清C反应蛋白升高时,应考虑入院治疗,并行伤口局部取标本培养。
近年来,MRSA 在社区获得性感染中所占比例逐年上升。但庆幸的是,目前CA-MRSA耐药药物种类较HA-MRSA相对要少得多。在明尼苏达州12个实验室进行的MRSA前瞻性研究发现(表1),大多数CA-MRSA菌株对环丙沙星(79%)和克林霉素(83%)敏感。相比之下,HA-MRSA的环丙沙星和克林霉素敏感菌株仅占16%和21%。此外,90%以上的CA-MRSA对庆大霉素、利福平和四环素敏感。值得注意的是,不同地区之间,细菌的药物敏感性存在显著差异。
尽管克林霉素对一些患者有效,但还是应该重视克林霉素的诱导耐药现象。目前已有克林霉素治疗失败的病例。临床分离MRSA常表现为多重耐药性,即可对克林霉素产生耐药,也可同时对大环内酯类和链阳菌素B耐药,这种耐药类型也被称为大环内酯类-林可霉素-链阳菌素B(MLSb)耐药。
抗生素治疗选择
由于目前对红霉素和链霉素耐药的MRSA菌株增多,IDSA推荐,经验性抗生素治疗应覆盖耐药株,如果患者为重度金葡菌感染,则应使用治疗耐药金葡菌的药物。治疗MRSA的抗菌药包括奎奴普丁/达福普汀、氯霉素、米诺环素、利福平、磺胺甲嘧啶、某些喹诺酮、磷霉素和克林霉素等。专门用于MRSA的药物,如万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、替加环素等均为美国食品与药品管理局(FDA)批准。一些新药,如dalbavancin和telavancin也正处于等待批准和研发过程之中。
万古霉素 长期以来,万古霉素都被作为治疗MRSA的金标准,但随着其在临床的过度使用,也带来了细菌耐药。美国CDC颁布的预防医院成年人万古霉素耐药的12步骤建议,迫使临床医生减少了万古霉素的使用。此外,万古霉素组织穿透力较低,而一些新的制剂,如利奈唑胺,达托霉素,替加环素,dalbavancin等对于骨、皮肤水疱和肌肉等有更好的渗透性,并在临床取得了较好的疗效。
恶唑烷酮类 利奈唑胺是恶唑烷酮类第一个药物,尤其适用于复杂的皮肤与软组织感染(cSSSIs)。利奈唑胺对骨组织穿透力为60%,肌肉组织94%,相比之下,万古霉素对骨组织和肌肉组织的穿透力要低得多,仅为7%~13%和9%~30%。利奈唑胺还具有很好的水疱穿透力。
到目前为止,关于SSSI最大的一项临床试验证实,利奈唑胺组临床治愈率为94.4%,万古霉素组为90.4%。在确诊MRSA患者中,利奈唑胺组治愈率为94%,万古霉素组为83.6%。利奈唑胺组的微生物学根除率为88.6%,万古霉素组为66.9%(P<0.0001)。
在一项HA-MRSA双盲研究中,利奈唑胺组中59%的患者获得临床治愈,万古霉素组为35.5%(P<0.01);利奈唑胺组生存率为80%,万古霉素组为63.5%(P=0.03%);利奈唑胺组的口服生物利用度为100%,与万古霉素相比,可缩短住院时间和静脉用药时间。利奈唑胺耐药主要发生于肠球菌感染患者。曾有学者报告,应用利奈唑胺后,患者出现贫血、白细胞减少、全血细胞减少、血小板减少等骨髓抑制现象,但停药后血象指标恢复正常。
达托霉素 为环酯肽类抗生素,有其独特的作用机制。达托霉素自发获得性耐药的病例极为罕见,其确切的耐药机制至今尚未明确。在一项多国双盲试验中,达托霉素与传统抗生素(万古霉素或耐酶青霉素)对比治疗cSSSIs,结果显示,临床成功率为83.4%~84.7%。对于确诊MRSA患者,临床成功率为75%,对照组为69.4%,副反应的发生在各组无显著性差异。应该注意的是,在应用达托霉素的患者中,应进行肌痛和肌力的检测,并每周监测肌酶水平。
替加环素 是第一个用于临床的新一代甘氨酞四环素类抗生素,它是一类广谱抗生素,可治疗革兰阳性、革兰阴性菌和厌氧菌感染。由于结构改造,甘氨酞四环素的抗菌药物活性优于四环素,不受β内酰胺酶和超广谱β内酰胺酶影响,特别是对临床上的多重耐药菌,如MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)等均有效。临床实验证明,替加环素对治疗复杂腹腔感染和皮肤感染有良好的效果。
来源：《中国医学论坛报》
[ 本帖最后由 沧浪之水 于 2008-12-5 22:54 编辑 ] |
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