NEJM述评：全球关注新型甲型流感病毒H7N9感染

细菌耐药

最新在中国出现了与以往存在的甲型流感病毒截然不同的新型H7N9流感病毒，这是一个历史性的事件。这有可能只是零星的由动物传染到人的感染——如之前（2009年）出现的高致病性的禽流感（HPAI）甲型病毒（H5N1）那样。也有可能是一场大型流感流行的开始——例如H1N1甲型流感病毒流行。本期NEJM（2013年5月16日）上，Gao和他们同事们发表了关于一种在三例重症患者上发现新型甲型流感病毒（H7N9）的文章，这篇文章在公共健康领域具有重要意义。应该祝贺这些中国的科学家，在如此短的时间对H7N9病毒进行了鉴定，并且在相当快的时间内就使得这些病毒基因序列得以公开获得。因为之前从未在人类和动物上鉴定到过这一病毒，这一情况提出了很多紧急的问题，并且迅速得到了全球公共卫生领域的关注。

        流行病风险评估的关键在于，是否有证据证明流行病局限发生，或者疫情比这更严重，会不会进行人于人之间的传播等——后一种就激活了流行病的紧急状态。如果该病毒发生了人传人的传播，那么此病毒的传播动力学，传播的模式，基本再生数目和孵育周期必须被重新界定。现在这些发现的重症患者展现的可能只是冰山一角，还有很多无症状轻微的感染患者没有被发现。疾病谱的确定将有助于我们了解这一问题的广度和评估其严重性。加强普查，对所有年龄段的，患有非重症呼吸疾病的住院和门诊病人进行H7N9病毒感染的筛查是非常必要的。其他有用的可以提供的信息，包括检测确诊H7N9患者的密切接触者，评估这些家庭成员或者患者的健康护理人员是否存在呼吸疾病或者实验室确诊的H7N9感染。这些调查将有效澄清H7N9病毒能否在长期无保护暴露状态的人与人之间有效传播，或者仅仅是有限的，非抑制的人对人的人际间的传播，例如像HPAI H5N1病例那样，在血缘家庭成员间传播。直到目前为止，由中国卫生部门官员提供的保证是尚未发生人与人之间的病毒传播。

        因为其可以导致严重的疾病及死亡，这种由Gao和他的同事们报道的新型H7N9病毒有显著的遗传特征意义，并且已经被公共卫生领域所关注。血凝酶（HA）序列数据显示，这些H7N9病毒是一个低致病性的甲型禽流感病毒，可以感染野鸟和家禽并使得其仅仅具有轻度症状或者无症状，这有可能导致中国和其周边国家产生广泛的“静息”家禽感染疾病。如果这种H7N9病毒感染是人畜共患，如现在的报道推测的，那么传播将主要发生在哪些暴露于临床正常但是已经被感染的禽类个体与人类之间发生；这和HPAI H5N1病毒有所区别，H5N1病毒主要在已经感染的鸡之间传播，并迅速导致死亡。

      基因测序也显示，这种病毒与其他禽流感病毒相比，更易于感染哺乳动物。例如，HA蛋白的Q226L突变和其与位于人类下呼吸道的SAα2,3Gal 唾液酸受体（与禽类唾液酸受体相似）结合减少相关，并且潜在地增强了其与位于人类上呼吸道的 SAα2,6Gal唾液酸受体的结合能力（与哺乳动物唾液酸受体相似）。麻烦的是，已经在HPAI H5N1病毒上证明了HA的Q226L突变和病毒的传播相关，研究人员利用雪貂——一种实验动物模型，评估证明了其在呼吸道飞沫传播流感病毒中的作用。同样，H7N9病毒的PB2蛋白也存在E627K置换，这一突变同样在雪貂上被证明和呼吸飞沫传播和哺乳动物适应相关。H7N9病毒是一种新型的HA和NA的组合，NA的基因由一种古老的禽流感H7N9病毒，和另外一种H9N2禽流感病毒的六个基因组合而成的。现在看来，这种病毒的动物宿主主要是鸟类，但是很多专家也提出质疑，认为这种病毒可能也可以感染猪，猪是另一种常见的人畜共同感染的宿主。病毒测序数据显示，其对金刚烷的抗病毒作用具有抗药性，而对神经酰胺酶抑制剂则敏感，这是A/Shanghai/1/2013 病毒NA蛋白上R292K突变所造成的。因为已经在另一种N9NA亚型病毒上证明这一突变和体外对神经酰胺酶受体耐药相关，必须进行额外的分析以了解其意义。现在还不清楚是否这一突变是否影响，是否应该在疾病感染开始时就合并达菲治疗。监测H7N9病毒对于目前可用的抗病毒药物的潜在耐药性的出现和普遍流行是非常必要的。

相关链接：
http://chest.dxy.cn/article/53232

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由于对H7N9病毒的了解不够，现有的临床诊断设备（例如，快速流感诊断检验）可能会无效，并且现有的分子测序不会把H7N9病毒当作甲型流感病毒的一种新亚型。对于公共卫生部门来说，当前的首要问题是快速开发、验证及部署可以特异性检测H7N9病毒RNA的分子诊断方法。这些研究已经在中国和包括美国在内的很多国家开展，并且会像应对2009年H1N1流感流行那样进行部署。已经有H7特异性的方法有助于解决H7N9病毒感染并评估其关键问题，诸如病毒持续感染时间，病毒感染期，临床标本的实验室确认过程的优化和这种病毒临床症状谱的确定。

这三例感染H7N9病毒患者的临床特征，包括重型肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、感染性休克、多器官衰竭、横纹肌溶解、脑病等，都是非常棘手的。对重症患者进行临床治疗应当集中于循证支持的并发症治疗，例如ARDS。遵守在临床的设置感染控制措施，减少风险的医院传播，这些无论怎么强调都不为过。

Gao和他的同事们报告，所有感染这种H7N9病毒的患者第7或8天病情严重时才开始使用达菲治疗。之前人类感染季节性流行性病毒和HPAI H5N1病毒的数据显示，越早使用抗病毒药物，其临床收益越好。因此，口服达菲或者吸入扎那米韦应该在患者怀疑或者确定感染H7N9病毒时就进行。合并继发于流感的进一步侵入性细菌感染可以导致严重乃至致命的并发症，适当的按照经验使用对社区可获得的细菌感染有效的抗生素应该是严重H7N9性肺炎的初级治疗。应当谨慎使用糖皮质激素，其并不是流感的常规治疗手段。目前急需进行对新型抗病毒药物，进行包括随机对照试验和观察性研究的临床试验。这些药物包括肠外神经氨酸酶抑制剂，还需对抗病毒药物作用的机制、联合抗病毒治疗、免疫治疗进行试验。需要在全世界范围内推行关于临床管理的通知，快速的临床数据收集、数据共享、分析和治疗的实时反馈。

因为在此之前人类从未感染过H7N9病毒，预计全球所有年龄段的人类都具易感性。必须开展血清学检查，这项研究可以来确定是否存在某些具有与之前的甲型流感相关抗体的人群。现有的H7病毒疫苗并不能很好的匹配这一种新型H7N9病毒，目前正在广泛进行H7N9疫苗的推广研制过程。这些成果开始在全世界利用早期获得的H7N9测序数据进行，并且与将来可能的疫苗研发进行了H7N9疫苗的共享。在研制H7N9疫苗的过程中有很多挑战。首先，关于H7疫苗研究，当前针对人类的疫苗免疫原性还很差，并且通过临床试验评估候选H7N9疫苗的安全性和免疫原性。但是即使使用了新的疫苗生产技术，例如组织-细胞-培养-传递疫苗抗原，从疫苗研发到其可获得的过程也需要几个月的时间。

2009年的H1N1流感病毒流行教给我们很多知识，包括流行性病毒可以从一种动物宿主到达意想不到的地方而爆发，并且快速地通过空气进行传播。对****重症疾病早期的关注导致这一流行病毒的严重性迅速被社会所关注。将疾病的关键信息清晰呈现给公众和临床社区对于有效的预防和控制疾病是非常重要的。对人类H7N9病毒的检测是另一件我们需立即着手的事情，我们必须做好准备应对下一次的流感流行。接下来的几周将揭晓这次病毒流行仅仅是一次普通的流感流行，还是一次H7N9流感爆发，或者介于两者之间。回答这些问题的关键在于对人类和动物加强监测。因此，我们现在还不到松懈的时候。

相关链接：
http://chest.dxy.cn/article/53232

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Global concerns regarding novel influenza A (H7N9) virus infections.N Engl J Med 2013 368 20 :1862-4

Uyeki TM Cox NJ

Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA.

文献链接：
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1304661