[临床医学] Nature免疫学：揭示炎症的推手

星火

来自匹兹堡大学医学院的科学家们发现了一条促进炎症的先天免疫新生物信号通路，并随后鉴别出了一些可以阻断这一信号通路的药剂，提高了肺炎动物模型的生存率，改善了肺功能。研究结果在线报告在3月31日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

论文的资深作者、匹兹堡大学急性肺损伤中心主任、医学系教授及研究副主席Rama Mallampalli博士说：“肺炎和其他的感染有时会导致机体发生相比于致病细菌更有害的一种炎症反应。”

“在我们正开展的肺炎研究中，我们发现感染细菌激活了一种从前未知的名为Fbxo3的蛋白，形成了一种复合物，降解了另一种抑制炎症反应所需的蛋白Fbxl2。研究结果表明，过度的炎症反应可导致进一步的肺组织损伤、多器官衰竭和休克。”

研究小组的领导者、匹兹堡大学肺、变态反应和重症监护医学科副教授Bill B. Chen博士，在无法生成Fbxo3，且感染一种假单胞菌株的小鼠身上完成了实验，他发现相比仍然生成这种蛋白的小鼠，Fbxo3缺陷小鼠具有更好的肺机械功能，且生存期较长。

研究小组成员Bryan J. McVerry和Yingze Zhang博士，通过检测16名败血症患者和7名无败血症或肺部感染的患者的血液样本，证实前者血液样本中的Fbxo3和其他炎性蛋白的水平较高，而Fbxl2的水平较低。

根据Fbxo3的结构，研究人员开发了一组旨在抑制Fbxo3活性的小分子。当研究人员给予肺炎和败血症小鼠其中的一种称作BC-1215的小分子时，证实其导致了炎症标志物减少，改善了肺机械功能。

Mallampalli 博士说：“关键是要找到一些途径，帮助机体调节炎症反应，使得它能够在杀死病原体的同时，不对健康组织造成损伤。”

“F-box蛋白Fbxo3，和其他相关蛋白，代表了治疗急性肺损伤的理想靶点，因为它控制了先天免疫反应，且处于重要炎症信号通路的上游，比调控蛋白周转（turnover）的传统药物更具选择性，”匹兹堡大学医学院肺、变态反应和重症监护医学科主任Mark T. Gladwin博士说。

该研究小组现正开始在其他的全身性炎症疾病，例如结肠炎和关节炎中研究BC-125的效应。

原文链接：

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A combinatorial F box protein directed pathway controls TRAF adaptor stability to regulate inflammation

Uncontrolled activation of tumor necrosis factor receptor–associated factor (TRAF) proteins may result in profound tissue injury by linking surface signals to cytokine release. Here we show that a ubiquitin E3 ligase component, Fbxo3, potently stimulates cytokine secretion from human inflammatory cells by destabilizing a sentinel TRAF inhibitor, Fbxl2. Fbxo3 and TRAF protein in circulation positively correlated with cytokine responses in subjects with sepsis, and we identified a polymorphism in human Fbxo3, with one variant being hypofunctional. A small-molecule inhibitor targeting Fbxo3 was sufficient to lessen severity of cytokine-driven inflammation in several mouse disease models. These studies identified a pathway of innate immunity that may be useful to detect subjects with altered immune responses during critical illness or provide a basis for therapeutic intervention targeting TRAF protein abundance.

二进制

文章拜读，言之极是。再次印证：凡事适宜可止，勿太过，亦非不足。