规范使用抗菌药思路（一）步步逼近致病原 综合评价积经验

斜风细雨

步步逼近致病原 综合评价积经验
文 张永信（上海医科大学附属华山医院传染科教授）
  抗菌药作为控制细菌等病原微生物所致感染的药物，有效地保护了患者的健康与生命，其生产量与使用量亦居所有药物的前列。但抗菌药滥用也造成严重的危害，不仅浪费了宝贵的医疗资源，使药物不良反应增多，而且引起细菌耐药性加重，使抗感染的疗效明显降低。
  卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》为医务人员应用抗菌药制定了规范，这对提高感染性疾病的诊治水平、延缓细菌耐药、降低医药费用都有着长远的意义。
《抗菌药物临床应用指导原则》（以下简称《原则》）对感染性疾病特别是细菌性感染的抗菌治疗原则、用药指征及合理制定用药方案作了具体阐述。合理用药须综合考虑病原体、抗菌药、人体三项关键因素。《原则》所制定的规范多基于正确处理上述三者关系，把握抗菌药治疗的正确思路。
  判断用药指征
合理使用抗菌药的指征主要包括两条：即“诊断为细菌性感染”或“由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染”，若上述诊断不能成立或诊断为病毒性感染，则无使用抗菌药的指征。
为此，临床医师必须提高确诊细菌及其他特殊致病原所致感染的能力，同时还须依据患者的临床表现、相关化验、培养等辅助检查结果及流行病学资料等，排除病毒性感染和其他非感染性疾病的可能。  
  明确致病原
尽早查明致病原，根据病原种类及其药敏试验结果选用抗菌药物是合理用药的关键所在。查明致病原最基本的途径为病原体培养和药敏测定，故在有条件的医疗机构，住院患者在开始抗菌治疗前应先留取相应的临床标本，并立即送培养。目前，虽然不少医院已广泛开展细菌培养，但留取标本和培养不规范，且病原体培养与药敏结果尚未密切结合患者的临床表现予以评价。
规范收集临床标本是明确致病原的前提。例如，痰培养强调取标本前令患者清洁漱口，且力求取深部痰。痰涂片以上皮细胞为主的标本应重新留取，痰标本必须在2小时内完成接种。以不合格的痰标本作培养，其结果多为污染菌、杂菌，会误导临床医生错误选择抗菌药。以脑脊液沉渣、瘀点组织液、脓液、穿刺液涂片等进行的染色检查，常可即时获得有价值的病原检查结果，须加以重视。
  检验阳性不一定就是致病原
  病原检查结果与药敏结果须结合临床来评价其价值。检验阳性病原体的并非就是真正的致病原。来自同一部位的临床标本反复培养出同一种病原，或不同部位的标本培养出同一种病原，可考虑为致病原。若重复培养，病原结果变化不定，多为污染菌或正常菌群。如标本来自密闭腔（血液、脑脊液、浆膜腔液等），排除操作污染后，检出细菌即可定为致病原。
  临床医师应积累“根据患者临床表现特点正确判断致病菌”的经验，这也是确定致病原的重要途径，对于危重感染者尤为重要。例如，伴有迁移性脓肿的严重感染患者，可循以下角度考虑病原体：①迁移性脓肿不少由金葡菌引起，因为其产生的透明质酸等有助于细菌扩散入血。②若怀疑感染可能由厌氧菌引起时，先考虑消化链球菌和类杆菌，因其产生的肝素酶可促使血栓形成，细菌附着于血栓随血流而播散。③若感染部位组织缺血、坏死明显、脓液恶臭且有气体产生，则考虑由厌氧菌所致；若脓液呈黄绿色，且带荧光，提示铜绿假单胞菌感染；而慢性窦道、脓液呈豆渣样常为结核性改变；厌氧菌感染伴溶血性黄疸要怀疑产气荚膜杆菌产生的毒素所致。上述判断病原的经验须在临床实践中不断积累。
尽早查明致病原，根据病原种类及其药敏试验结果选用抗菌药物是合理用药的关键所在。
  规范收集临床标本是明确致病原的前提。
  病原检查的结果与药敏结果须结合临床来评价其价值。
  临床医师应积累“根据患者临床表现特点正确判断致病菌”的经验。
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  病原不明确：参考经验+结合临床
  在未获得病原培养结果前，或培养呈阴性而病情危重，但须使用抗菌药物时，应参考权威著作介绍的经验疗法，根据感染部位、患者病史、年龄、临床特点等，结合本地区病原流行病学资料与耐药情况，针对最可能的致病原决定首选药、可选药。
一旦病原培养结果明确或疗效确定后，可调整用药方案，这是针对致病原最合理、最实用的途径。

斜风细雨

规范使用抗菌药思路（二）:药物特性差异化
常言道：尺有所短，寸有所长。
　　每一种抗菌药都有其利弊，没有一种抗菌药能包治各种细菌感染，且患病个体通常存在差异性。因此，熟练掌握抗菌药物的特性，通过对比优劣，方能为患者选择更适宜的抗菌方案。

　　对比选择更适宜
　　抗菌治疗不能仅仅满足于能够选择有效的抗菌药物，尤其是常用的广谱抗菌药，更应做到精确打击。目前，临床常用的各种广谱抗菌药，虽然对各种感染多可奏效，但常呈低水平有效，若用于危重感染常因奏效慢而弱，容易丧失宝贵的治疗与抢救时机。临床实践表明，针对致病原选用抗菌作用（针对性）强大、在感染部位的药物浓度足够高、安全性好的抗菌药，常可获更满意疗效。
　　抗菌药针对性有强弱
　　临床医生应熟悉哪些抗菌药对常见致病菌或耐药菌作用强大。例如，万古霉素与去甲万古霉素对各种革兰阳性菌，包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 和肠球菌，具有强大抗菌活性，其疗效要优于其他类型抗菌药。因此，临床上治疗严重耐药葡萄球菌或肠球菌感染，应选用万古霉素或去甲万古霉素。又如，对于产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs） 革兰阴性菌感染，疗效满意的抗菌药依次为碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和头霉素。
　　单纯从抗菌药的抗菌谱难以发现其抗菌特点，而应从不同抗菌药相互比较中明确。例如，对铜绿假单胞菌有效的氨基糖苷类品种不少，但经过比较可以发现，对不产氨基糖苷钝化酶菌株有效的为妥布霉素和庆大霉素，而对产氨基糖苷钝化酶耐庆大霉素菌株有效的则有异帕米星、阿米卡星和耐替米星。又如，第三代头孢菌素对各种革兰阴性杆菌的作用都较强，但杀灭铜绿假单胞菌、沙雷菌、产碱杆菌等细菌，头孢他啶最强，随后依次为头孢哌酮、头孢曲松和头孢噻肟；而对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌，以头孢噻肟为最强，依次为头孢他啶、头孢曲松和头孢哌酮。
　　抗菌药体内浓度有差异 抗菌药在体内的药代动力学特点影响药物在组织、体液中的浓度及其抗菌作用强弱。大多数抗菌药在血供丰富部位的浓度可达有效水平，故相应感染易于控制。但在血供差的组织或有生理屏障的部位，药物浓度低。
　　克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨组织中浓度高；氟喹诺酮类、大环内酯类、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、四环素类等在前列腺中浓度高；磺胺类、甲硝唑、头孢菌素类、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等可透过血脑屏障，用于中枢神经系统感染。中枢感染不推荐用难以透入脑脊液的抗菌药，比如结核性脑膜炎，不宜选用链霉素，而应选用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。
　　抗菌药安全性有不同
　　对不同患者，在选用抗菌药时不仅应考虑其有效性，还要考虑其安全性。例如治疗产ESBLs菌株所致的败血症，可选用培南类。若患者肾功能不全或有中枢神经系统疾患如癫痫，则应选用同类药物中引起抽搐等中枢神经系统不良反应发生率较低的品种，如美罗培南。
　　另外，常用于预防手术后切口感染的头孢唑林，由于其结构不稳定，容易增加药物不良反应。此时，可选用具有单晶螯合结构的五水头孢唑林钠，其稳定性更好，临床使用更安全。

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　　预防性使用抗菌药：有的放矢
　　对于预防性使用抗菌药的指征及用药方案，更应针对致病原严格掌握。
　　非手术科室仅在“预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起感染”、“预防在一段时间内发生的感染”和原发疾病“可治愈或缓解，预防用药可能有效”三种情况下，可作为合理应用抗菌药的指征。例如，在传染病流行期间，使用有效的抗菌药预防霍乱弧菌所致的霍乱脑膜炎球菌所致的流脑等；使用长效青霉素预防A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发等。
　　单纯的病毒感染、昏迷、休克、一般穿刺等操作不宜常规预防使用抗菌药。外科预防性使用抗菌药的目的在于“预防手术切口感染以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染”。
　　清洁手术因手术野无污染通常无须预防性使用抗菌药物，仅对于某些特定情况才考虑预防用药，包括：手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷患者等高危人群施行手术等。
　　预防性使用抗菌药的选择主要针对引起切口感染的金葡菌，至于清洁-污染手术与污染手术所选用的抗菌药，主要针对引起手术部位感染和全身感染相应的病原菌，大多针对该部位的正常菌群。
　　（张永信）

基层医院 2013年3月11日     D11版

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谢谢老师，已下载学习！

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非常需要的知识，正好用在明天的抗菌药物知识培训上了。

四叶草

常用于预防手术后切口感染的头孢唑林，由于其结构不稳定，容易增加药物不良反应。此时，可选用具有单晶螯合结构的五水头孢唑林钠，其稳定性更好，临床使用更安全。
   用五水头孢唑啉代替头孢唑啉稳定性好，临床使用更安全。可是我们是严格按照卫生部的通知要求用的。

飞红彩雪

学习啦

金帅苹果

我们医院的围手术期预防用药也多数是五水头孢唑林。

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谢谢老师 下载学习了   

二进制

“检验报告提及的细菌，是本份标本当时来源病灶的病原菌吗”？…此问值得诸位从事微生物检验工作者深思

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谢谢老师的奉献，下载学习了，抗菌药物的合理使用是个值得思考的问题，如何才能做好！！

海内知己

"另外，常用于预防手术后切口感染的头孢唑林，由于其结构不稳定，容易增加药物不良反应。此时，可选用具有单晶螯合结构的五水头孢唑林钠，其稳定性更好，临床使用更安全。"
    这句话能否做为使用的依据，其他专家认可这样的观点吗？检查专家恐怕不一定会认可。希望能有充足的数据来说明或支持这样的观点。否则的话，大家可能不大好接受。
    目前，在我院的所有I类切口，包括骨科的全髋置换，全都几乎100%都使用头孢唑林或拉定，并没有出现药物不良反应增加的情况，使用很正常，切口感染并没有上升。
    不知其它医院这方面的情况如何？

月光依旧

感谢老师分享！
转的——五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较——
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来自临床药学网

  
头孢唑林钠最早由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本首次上市，30多年来在临床上得到了广泛的应用，是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌的主导型抗生素。但是，这种头孢唑林钠的结构为无定型固体，其含硫基团在剧烈条件下会发生断裂，导致高聚物及相关杂质的增加；同时含硫基团与胶塞促进剂成分类似，会与丁基胶塞起化学反应产生有害物质，使溶液变浑浊，导致澄清度不合格，有害物质进入人体增多，最终引起副反应比例增加。因此，临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小、能够替代现有普通头孢唑林钠的新型抗革兰氏阳性菌的一线头孢类抗生素。
  
2002年，三九集团深圳九新药业有限公司与中国药品生物制品检定所合作，在α型头孢唑林钠的基础上，研究发现了其更为精细的结构，在微观结构中，两分子头孢唑林、十分子水和一个钠离子形成的单晶螯合结构。头孢唑林和钠离子以配位键和共价键结合，晶态下两个头孢唑林（Cefazolin）分子排列成一个隧道式空腔，水分子和钠离子存在于空腔之中，与头孢唑林一起形成螯合大分子结构呈稳定的螯合晶体。

稳定性比较
  注射用五水头孢唑林钠独特的环状结构将头孢唑啉的含硫基团全部牢固地包裹在晶体内部，使得含硫基团完全不会脱落和接触胶塞。因此注射用五水头孢唑林钠具有非常高的稳定性。注射用五水头孢唑林钠原料的稳定性数据可以支持30个月的有效期，国家SFDA药品审评中心初定注射用五水头孢唑林钠的有效期为24个月，而现有头孢唑林钠制剂的有效期仅为18个月；国家SFDA认定注射用五水头孢唑林钠为结构技术创新的国家四类新药，并给予3年独家生产制造的新药保护期。在对五水头孢唑林钠的长期稳定性考察试验中，五水头孢唑林钠在长期稳定性实验中的指标显著优于无定型头孢唑啉钠。
     在头孢唑林钠与五水头孢唑林钠的临床研究中，以五水头孢唑林钠和头孢唑林钠随机对照治疗急性皮肤、软组织感染，结果显示两者在治愈率、有效率、不良反应发生率之间并无显著性差异。同样，有报道表明，五水头孢唑林钠治疗呼吸道急性细菌性感染、下呼吸道急性细菌性感染、化脓性膝关节炎,慢性阻塞性肺炎、急性扁桃体炎的临床研究中，与对照组头孢唑林钠之间在疾病治愈率、有效率以及药品不良反应发生率并无显著性差异。仅有一篇报道显示五水头孢唑林钠治疗社区获得性肺炎的疗效观察中，与对照组头孢唑林钠相比较，治愈率、有效率和不良反应发生率略有优势。

小草青青

路过，学习了，不错的资料，谢谢分享！