抗 真 菌 药 物

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1 抗真菌药物开发概况
真菌可引起皮肤、粘膜、皮下组织和内脏的感染，其中表皮、毛发和指甲等的真菌感染称为浅表真菌病，而皮下组织和内脏的真菌感染称为深部真菌病。浅表真菌病的致病菌主要有表皮癣菌、小孢子菌、毛癣菌等，其传染性强，是一类常见病和多发病，约占真菌病患者数的90％以上。深部真菌病的致病菌可分为二类，一类是原发致病菌，包括粗球炮子菌、荚膜组织胞浆菌、申克氏孢子丝菌、巴西副球孢子菌和皮炎芽生菌等：另一类是条件或继发致病真菌，包括各种念珠菌、新型隐球菌、毛霉菌和曲霉菌等。条件致病菌平时不致病或很少致病（外源性）或者本来就是寄生于人体内的正常菌群（内源性），但当人体细胞免疫缺陷、吞噬细胞数量减少或功能受损时，就会过度繁殖并侵入深部组织引起感染，其中念珠菌感染已占所有深部真菌病的90％以上，深部真菌病虽不如浅表真菌病普遍，但危害性大，常可导致死亡。特别近几十年来临床上广谱抗菌素的大量应用，破坏了细菌和真菌间正常的菌丛共生关系；皮质激素、免疫抑制药、放疗和化疗的使用，使机体对真菌的抵抗力降低；大型手术的实施如心、肾等脏器的移植和严重损害机体免疫机能的艾滋病的传播等均会损害机体免疫系统而导致真菌感染的增多，使深部真菌病及其死亡率明显增加。手头的一项研究表明：1988～1989年念珠菌菌血症发生率较1976～1979年增加20倍，血癌病人真菌感染率达20～40％，死亡率大于70％。因此抗真菌药物的研究和开发，日益受到人们的重视，抗真菌药物经过长期缓慢发展阶段后，到了60年代有了快速的发展，上市药物显著增加，迄今约有80多种抗真菌药物应用于临床。这些药物的抗菌范围、作用机制各有特点。根据其化学结构和生物学来源的不同，大致可分为7种类型，即抗生素类、唑类（咪唑和三唑）。烯丙胺类、硫代氨基甲酸类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶类等。其中以唑类药物发展最为迅速，从60年末克霉唑上市以来，由于其疗效好、毒性低、可口服、耐受性良好，是抗真菌治疗发展史上的一个里程碑。现已有20多个唑类药物用于真菌病治疗，很多产品已由各国药典收载。三唑类的氟康唑和伊曲康唑的发现，对条件性和地方性真菌感染的治疗，获得了很大的成功，被视为近十余年来一个很大的发展。在此同时还开展了其他类型的研究。从烯丙胺类中发现了优良的药物特比萘芬和布替萘芬。在二甲基吗啉类中有阿莫罗芬。吡酮类有环吡酮胺等。按给药途径可分为口服和外用二类，口服的有灰黄霉素、酮康唑和伊曲康唑等。外用药物种类较多，包括制霉菌素、咪康唑、克霉唑、托奈酯（发癣退）、托西拉酯、阿莫罗芬、环已酮胺、特比萘芬等。
1．1抗真菌抗生素
50年代后发现了许多抗生素有抗真菌的作用，先后有灰黄霉素、两性霉素B、克念菌素、球红霉素、制霉菌素、曲古霉素等。其中灰黄霉素仅对浅表真菌有效，其他均属深部真菌病用药。但由于毒性过大，除两性霉素B和球红霉素用于全身治疗外，其他只能局部应用。近年来进入临床研究阶段的抗真菌抗生素有从曲霉菌培养液中分离出的脂肽棘球菌素B（echinocandinB）类及其衍生物。从链霉菌的土壤株分离出来的核苷肽类尼克霉素Z（nikkomycin Z）。由链霉所产生的多烯类抗生素帕曲星（Partricin）及其衍生物。上述类别系通过真菌细胞壁的β-葡聚糖的生物合成而具有杀菌作用。另有通过依赖钙结合到真菌细胞壁而具有杀真菌作用的帕地霉素（pradimiacin）等。
1．2唑类抗真菌药物
70年代初期发现咪康唑（miconazole）和克霉唑（clotrimazole）都有广谱的抗真菌作用，深部和浅表真菌均有抗菌活性。克霉唑是第二个用于临床具有全身性作用的抗真菌药物，其作用与咪康唑类似，但口服吸收差，短期使用即会诱导肝微粒体酶，进而促进该药的代谢，降低其抗真菌活性，且消化道反应大，精神神经系统反应多见，因此现仅用作钱表真菌或皮肤粘膜念珠菌感染的局部用药。咪康唑对许多真菌（除部分曲霉外）均有活性，其中对组织胞浆菌、副球孢子菌和皮炎芽生菌尤为敏感。该药口服吸收亦差，治疗深部感染需静脉注射，但这途径给药的毒性较高，因此限制了它的应用。由于这两个药物的化学结构均带有咪唑基，于是纷起研究类似化合物，成为研究开发最集中的领域。由于这些药物对浅表和深部真菌均有很好的活性，而且毒性低，可口服，耐受性良好等，被认为是抗真菌治疗发展史上的一个里程碑。先后上市的有益康唑（econazole）、异康唑（isoconazole）、噻康唑（tioconazole）、恩康唑（enilconazole）、布康唑（butoconazole）、联苯苄唑（bifonazole）、奥昔康唑（oxiconazole）、硫康唑（sulconazole）、芬替康唑（fenticonazole）、特康唑（terconazole）、氯康唑（eroconazole）、酮康唑（ketoconazole）、奈康唑（neticonazole）、氟曲马唑（flutrimazole）和拉诺康唑（lanoconazole）等。虽然在体外都具有广谱的抗真菌作用，但临床上多用于浅表的真菌感染。80年代后期上市的酮康唑，临床口服可以治疗多种深部和浅表真菌的感染，毒性也较过去发现的药物为低，被视为抗真菌药物的一大进展。酮康唑可用于治疗念珠菌病、隐球菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病等，对免疫功能低下的患者，还有预防的作用。咪唑类由于它对哺乳动物的细胞色素P450酶系统有很强的抑制作用，因此会产生肝毒性和抗男性不育等不良反应。
90年代氟康唑和伊曲康唑的问世，由于其良好的疗效和低毒性引起了广泛的重视，它们在治疗曲霉菌、全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染上取得较好的疗效。它对真菌依赖的细胞色素P450酶具有高度特异性，保护了哺乳动物细胞色素P450酶，降低了毒副反应。由于氟康唑和伊曲康哇均含有三唑结构，因此90年代的研究重点，由咪唑类转向三唑类化合物。已合成了许多三唑化合物，以期得到疗效更好的药物，先后进行临床I、II、III期试验的有Sch39304（genaconazole）、Sch51048、Sch56592、伏立康唑（viriconazole）、T85841、SDZ89-485、ICI195739、D-0870、ER-30346、沙康唑（saperconazole）等。



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楚楚

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绿谷

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