2012年抗艾滋病药物研究缓慢前行

男丁格尔

　  2012年即将过去，在抗艾滋病药物研发方面尽管进展缓慢，但仍有一些结果值得肯定，而且抗艾药物特鲁瓦达在美国《时代》周刊评选的2012年10大医学突破中位居第3，这也显示，人类有可能最终用药物征服艾滋病。　　改进RV144新疫苗令人期待
　　研发艾滋病疫苗是世界各国研究人员都在积极探索的课题。目前研发的疫苗主要包括传统疫苗灭活疫苗和减毒活疫苗、病毒样颗粒疫苗、合成肽疫苗、蛋白亚单位疫苗、DNA疫苗、活载体疫苗，但是，迄今没有一种获得满意效果。
　　2006年，美国佛罗里达州立大学的肯尼斯·鲁克斯教授对艾滋病病毒表面的两种蛋白质gp120和gp41进行分析后，发现它们是HIV入侵人T细胞的帮凶。此后研究人员意识到，可以利用这两种蛋白制成艾滋病疫苗。当然，也可利用HIV的基因片段作为抗原来制成疫苗。
　　法国赛诺菲-安万特制药集团的HIV疫苗ALVAC是使用一种金丝雀痘病毒的禽流感病毒作载体，搭载HIV的3种基因片断制成的。而美国VaxGen公司则利用HIV的gp120蛋白经基因工程改造，制成AIDSVAX疫苗。ALVAC疫苗先刺激人体免疫系统，让其启动攻击HIV;AIDSVAX疫苗则充当助攻手，以增强免疫反应。
　　但是，当初分别使用这两种疫苗的效果并不理想，于是研究者将这两种疫苗整合为一种新的疫苗RV144。2009年，这种联合疫苗在泰国等地进行了试验，共有1.6万名成年人参与。结果表明，RV144疫苗可以将艾滋病的感染率降低31.2%。尽管效果并不令人满意，也未达到使用和推广的标准，但这毕竟是首先获得的有一定效果的艾滋病疫苗。
　　由美国国家卫生研究院国家过敏和传染病研究所资助的美国华盛顿郊区的沃尔特·里德陆军研究院和杜克大学等其他25个医疗机构的研究人员，在2012年研究和分析了RV144疫苗可以保护一些受试者免于感染HIV的机理，从而为未来改善RV144疫苗奠定了基础。
　　研究人员发现，利用HIV包膜蛋白制成的疫苗可抗御HIV的功效在于，疫苗诱导产生的特异性IgG抗体能结合到HIV包膜蛋白的特殊区域V1V2区。HIV的包膜蛋白是促进HIV入侵人体T细胞的重要帮手，但该蛋白有很多区域，不同的区域对介导HIV的入侵是不相同的。对HIV1的包膜Gpl20的基因测序发现，HIV1有两类区域，一是保守区C区，二是可变区V区。现在已经确认的HIV的包膜蛋白区域有5个C区和V区。C区可能是天然暴露的表位，V区可能主要是保守的表位，也是介导HIV入侵T细胞的重要部位。所以，如果疫苗诱导的特异性抗体能结合到V1V2区域，就有可能阻止HIV感染人。而对疫苗受试者的研究也发现，正是IgG抗体结合到了V1V2区域才减少了他们的感染。此外，研究还发现，由疫苗诱导产生的另一种抗体IgA也能结合到HIV的包膜上去，但与疫苗的保护效应呈反比，即IgA越高，疫苗的效果越差。研究人员认为，IgA抗体是抗HIV包膜的另一区域，它有可能与疫苗诱导的抗HIV作用产生相互干扰。
　　基于这两个发现，研究人员表示，将于2016年进行大规模的第二轮联合疫苗试验，受试者主要是南非的异性恋者以及那些同泰国人保持同性恋关系的南非人。第二轮试验中，研究人员将继续使用ALVAC疫苗进行研究，但不再采用AIDSVAX疫苗，而是使用诺华制药公司的另一种艾滋病疫苗。
　　研究人员期待，新的联合疫苗至少将艾滋病的感染率降低50%。如果顺利，也许在2019年会产生一种广泛使用的抗艾滋病疫苗。
　　中国联合疫苗进入二期临床
　　中国疾病与预防控制中心与国药中生北京生物制品研究所联合研制的“核酸疫苗与重组天坛痘苗联合免疫艾滋病疫苗”是一种联合疫苗，前者是DNA疫苗，作用是初始免疫;后者是重组痘苗病毒疫苗，作用为加强免疫。
　　具体的制作是，DNA疫苗是根据云南省HIV阳性静脉吸毒者的血液量身定做的，从实验感染的外周血单核细胞中提取前病毒DNA，经过扩增基因组并测序后得到，并用以制成疫苗。而重组痘苗病毒疫苗不同于国际上以采用非复制型病毒载体为主的技术路线，而是以我国消灭天花的疫苗——复制型痘苗病毒天坛株为载体研制而成。通过基因技术，将HIV片段截取下来，放在治疗天花的疫苗载体上，培养出新疫苗。这是目前全球研发的疫苗中从未有过的新载体，而且，这种疫苗是“活疫苗”，其安全性虽不如“死疫苗”，但造价低，效果较强，持续时间长久，有利于成功后的推广使用。
　　该联合疫苗已进行了动物实验和一期临床试验。包括小鼠、家兔、恒河猴等在内的动物实验，均证明了疫苗100%的安全和有效。尤其是对12只恒河猴进行的对比实验，显示出较好的效果和较大的安全性：采用3+1试验的动物免疫效果明显好于其他两组，猴子的免疫反应明显增强，抗体阳性转化率及细胞免疫反应阳性率均为100%。这表明，猴子体内生成了抗御HIV的有效屏障。而且猴子身体状况正常，体重和食欲也未受任何影响。
　　此后，对48名受试者进行的一期临床试验结果表明，该联合疫苗安全性良好，免疫原性强，可诱导受试者产生抗HIV的体液和细胞免疫反应，而且没有出现任何不良反应。
　　2012年8月，在北京佑安医院对31人进行了二期临床试验——这是世界上使用复制型活病毒载体研制的艾滋病疫苗首次进入二期临床试验。受试者先接种3针DNA疫苗，每针间隔1个月，随后根据随机分组，在不同的间隔时间后注射“痘苗”，这就能显著增强诱导的体液和细胞免疫反应，比单独使用DNA疫苗更有优势。
　　国外动物实验发现，电脉冲式注射会显著增强DNA疫苗在动物体内诱导的免疫反应。为此，中国的联合疫苗二期临床试验会选取一组受试者进行新的电脉冲式注射。该组受试者当然也是采用3+1的方式，但前3针DNA疫苗采取电脉冲注射，而后一针是注射“痘苗”，以此来比较电脉冲注射疫苗是否会增加疫苗的免疫作用。
　　如果中国联合疫苗二期、三期临床试验成功，将会成为全面推广使用的艾滋病疫苗。
　　特鲁瓦达独领风骚
　　鸡尾酒疗法目前已成为标准的抗艾滋病药方，但它只能通过患者的日常服用来抑制体内HIV的复制，以减缓病情，延长生命。而且，这种疗法副作用较大，服用复杂，容易形成药物依赖，成本也偏高。2012年，一种结合了两种抗病毒药物的抗艾药物新星出现——7月16日，美国食品药品管理局正式批准美国吉利德生物技术公司的特鲁瓦达作为预防HIV感染的药物。
　　该药在2004年面世后是作为治疗药物使用的，可与其他抗逆转录病毒药物，如齐多夫定、司他夫定等一起用于治疗年龄在12周岁以上的HIV感染者。但从2010年开始使用特鲁瓦达的情况表明，该药可以作为有治疗和预防双重效果的药物。它能有效减少那些与HIV感染者接触的高危健康人群感染的机会，每天定量服用同时配合使用安全套的同性恋、双性恋者与携带HIV的伴侣接触后，感染病毒的几率下降42%。同时，2011年的一项研究也表明，其性伴侣是HIV感染者的异性恋伴侣服用特鲁瓦达后，感染HIV的机会降低了75%。
　　特鲁瓦达防治的双重效果源于它是两种艾滋病治疗药物的结合体。该药主要适用于那些尚未感染HIV但是已经同HIV患者有性行为的人群，因此，这种治疗方法被称为暴露前预防。根据FDA的批准公文，使用特鲁瓦达需每日服用一次。但也引起一些质疑，因为每天不间断服药可能较难做到，而且如此下来每年会花费数千美元，这也可能让普通收入者难以承受。
　　尽管如此，FDA抗病毒药物部主任伯恩克朗特表示，如果使用特鲁瓦达，到2015年，美国境内的艾滋病感染病例可下降1/4，因为该药将起到主要预防作用。
　　特鲁瓦达能否达到人们所预期的抗御艾滋病的效果，还需要未来的服药后结果来验证，同时上述艾滋病疫苗也需要时间来研发和试验。
　　2011年的统计表明，正在研发的抗艾滋病药物有88个，其中疫苗27种，抗HIV药物49种，针对艾滋病的免疫调节剂4种，用于治疗艾滋病的细胞基因疗法5种，还有其他3种对付艾滋病的技术。

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