美罗培南和克拉维酸联合应用可对抗耐药性肺结核

星火

2012-03-29 20:00 来源：丁香园 作者：bailangwang

一种新型的两种药物联合疗法是几十年来治疗结核病的最具前景的进步之一。结核病是一种严重传染病，每年致死2百万人。这种疗法结合了两种药物，且二者均通过了FDA的批准。它可以对抗那些其它抗生素治疗无效的结核杆菌。

药学博士John Blanchard指出，结核正在演变为一种全球性公众健康危机。世界上高达三分之一的人口感染过结核杆菌。结核杆菌是结核病的致病菌。结核杆菌感染在老年人、艾滋病病毒感染个体以及其它免疫功能低下的人群中尤其严重。值得特别关注的是结核杆菌耐药菌株的出现，包括广泛耐药菌株和耐多药菌株，最强力的抗生素对它们都无效。

但是美罗培南和克拉维酸联合应用为这一疾病的治疗提供了新的希望。“我们用这两种药物联合对抗实验室中的结核杆菌菌株以及来自病人的广泛耐药菌株和耐多药菌株。”纽约Yeshiva大学Albert Einstein医学院的生物化学教授Blanchard解释道，“在所有的试验中，这种疗法不仅减缓了细菌生长，而且在实验室试验中杀死了细菌。”

标准的结核治疗包括由四种药物组成的“短期疗法”。这些药物是在上个世纪六七十年代研发的。患者持续服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇两个月，然后单独持续服用异烟肼和利福平四个月。“大家可以想象，经过40或45年相同药物的治疗，细菌发生的变化就是产生了耐药性。”Blanchard说，“一些菌株对许多药物都有耐药性，称为耐多药菌（MRD）；而一些菌株对几乎全部已知抗生素都具有耐药性，称为广泛耐药菌（XRD）。我认识的一位印度医生报道过一株完全耐药的结核杆菌。目前还没有有效的疗法来治疗这些病人。”但是现在我们看到了希望。Blanchard和他在Einstein医学院和国立卫生研究院的同事们发现了这一有效的两种药物组合，它们能对抗常规、MDR及XDR结核杆菌。这一药物组合功效的发现源于Blanchard团队的一项研究。结核杆菌内含β-内酰胺酶，可以破坏多种抗生素，甚至能破坏包括美洛培南在内的“β-内酰胺类”（亦称“碳青霉烯类”）抗生素。β-内酰胺类抗生素有一种特殊的分子结构，可以抵抗β-内酰胺酶的作用。然而，细菌耐药性的增强降低了这些药物的效用。因此药企开始推出抗生素和克拉维酸的结合体。那些药物是治疗耐药性结核杆菌感染的最后手段。

Blanchard和同事们发现克拉维酸可以抑制β-内酰胺酶。这样就为抗生素发挥效应铺平了道路。他们研究发现，最好的组合是克拉维酸和美洛培南，后者是通过注射给药的广谱抗生素。相对目前的标准疗法，两种药物联合疗法减少了一半的用药量，更有利于患者坚持治疗。美洛培南比较贵，但今年年末失去专利保护之后其价格有望下降，因为仿制药品公司可以开始生产低成本的仿制药物。测试此疗法安全性和有效性的临床人体试验还没有开始。然而，布鲁塞尔的一名医生，Marie-Christine Payen博士报道称用此疗法治疗了一名患严重结核病的年轻患者。Blanchard说：“目前发表的这一病例研究，即14岁的女孩经过8个月的治疗后痊愈，使我们的生化研究得到了临床验证。”他提到，Einstein医学院已经为这种联合疗法申请了专利，以鼓励药物公司加入到临床试验发展和改善治疗的进程中来。

摘要

对目前所有药物基本都耐受的结核杆菌(XDR-TB)的出现引发了世界范围内的恐慌。在努力寻求有效对抗这些耐药菌株的药物的过程中，我们研究了染色体编码的blaC基因的动力学和结构，此基因编码单一的、构成性生成的β-内酰胺酶。β-内酰胺酶以接近扩散极限的速度水解青霉素类和头孢菌素类抗生素，但水解碳青霉烯类的速度非常慢。我们发现克拉维酸可以灭活此酶，且这一过程是不可逆的。表明克拉维酸和β-内酰胺酶非有效底物的联合应用可以有效杀伤菌体。我们发现克拉维酸和美洛培南联合应用可以抑制细菌生长，并对快速生长群和非自我复制群均有杀菌作用。另外，此疗法对13种临床XDR-TB菌株都有杀伤作用。最近报道称此疗法可有效治疗感染XDR-TB的患者。

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