NICU院内感染与防治

大宛名驹

下内容摘自《实用新生儿学（第四版）》
NICU中的患儿尤其是早产儿是发生医院内感染（nosocomial infection, NI）的高危人群。由于NICU诊疗技术明显提高，危重新生儿尤其是VLBW早产儿死亡率降低，但因其免疫功能极不成熟，且经常需要使用经皮肤穿刺的有创性诊疗技术，这使早产儿发生NI的危险增加。医院内感染是NICU新生儿发病和死亡的重要原因之一，并可增加医疗费用。因此医院内感染的预防和控制极为重要，是NICU面临的巨大挑战。掌握NICU中医院内感染的流行病学及其防治措施对减少不良预后至关重要。
（一）流行病学
医院内感染仅发生于因各种原因需要在NICU诊疗数天到数周的患儿，多为VLBW和ELBW早产儿。由于对医院内感染定义不同、NICU患儿的基本情况（如出生体重、胎龄和疾病严重程度）不同，各NICU的医院内感染发生率有很大差异。有研究显示在NICU住院时间≥48小时的患儿中6%～22%发生医院内感染。美国新生儿研究网结果显示：NICU中VLBW早产儿血培养证实的败血症的发生率为21%，在出生体重为401～750g的早产儿中为43%。美国CDC国家医院内感染监测系统（National Nosocomial Infection Surveillance, NNIS）采用标准化的监测方法对多个中心的NICU医院内感染进行监测，使用标准化定义，NNIS报道在1986～1994年，99个NICU的10296例新生儿中共发生13179次医院内感染，最常见的医院内感染为导管相关性血流感染，发生率在出生体重＞1500g的早产儿中为＜5/1000个导管（脐血管或中心血管）日，但在ELBW的早产儿中为10/1000个导管日。1999年儿科预防网络（Pediatric Prevention Network, PPN）进行了多中心NICU医院内感染的点发病率（point prevalence）调查，纳入的29个NICU827例新生儿中，有94例（11.4%）在调查时间点存在感染，其中菌血症53%，下呼吸道感染、耳鼻喉感染、泌尿道感染分别为13%、13%、9%。与NICU相比，婴儿室健康新生儿医院内感染发生率为0.3%～1.7%，一般为较轻的感染，如结膜炎。
（二）感染途径
分三种：接触传播、飞沫传播和空气传播。经医务人员的手传播细菌、病毒、真菌是最重要且可预防的医院内感染途径，经这一途径可传播医务人员自身定植或感染的病原，也可造成患儿之间病原的传播，并可导致多重病原引起的医院内感染暴发。经污染物也可引起接触传播，并且是引起NICU内医院内感染暴发时病原传播的潜在机制，污染物包括毛巾、医疗设备、肥皂盒、母乳泵等。经飞沫传播是百日咳、A族链球菌和某些呼吸道病毒感染的重要途径，经飞沫传播见于麻疹、水痘和肺结核。来源于患病成人（医务人员或家长）的较大飞沫或飞沫核传播是NICU感染的来源，这些病原很少引起暴发。输液、药物、食物均有可能发生内源性或外源性污染，导致由不同病原引起的感染暴发。因此静脉配置药物尽可能在条件控制的环境中进行。
新生儿医院内感染病原可为内源性，但NICU内患儿的“异常菌群”部分决定于NICU环境和医务人员手卫生状况。使用分子技术发现，即使某些通常被认为正常的定植菌如凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus, CONS）可在NICU克隆传播，主要经医务人员的手进行传播。
（三）医院内感染的危险因素
新生儿易发生医院内感染的内在因素为免疫功能地下、皮肤黏膜屏障完整性易被破坏。外在因素有留置导管、侵袭性操作、使用某些药物（如激素和抗生素）等，医院内感染的危险因素有：
1.低出生体重  是发生医院内感染最重要的危险因素。NNIS的资料显示，与出生体重较大的新生儿相比，即使经过血管内置管和机械通气矫正后，低出生体重儿发生血流感染和呼吸机相关肺炎的危险性仍然较高。
2.中心静脉导管（central venous catheter, CVC）  可增加发生血流感染的危险。CVC相关血流感染与导管接口细菌定植、穿刺部位皮肤细菌定植、远处感染或定植细菌血行播散感染有关。血流感染也可因静脉输液被内源性或外源性病原污染后引起。
3.静脉营养  经过出生体重和CVC矫正后，静脉营养和脂肪乳剂与早产儿血流感染有关，病原菌主要为CONS、念珠菌属和马拉色菌属。可能的机制有：脂肪乳剂对免疫系统的直接作用；静脉营养液，尤其脂肪乳剂是某些细菌和真菌的生长介质，可引起内源性或外源性细菌污染；此外全静脉营养时因延迟肠道喂养，造成病原微生物经胃肠黏膜发生“移位”引起感染。
4.机械通气 已经明确机械通气与NICU下呼吸道感染有关，即使经其他变量如出生体重、静脉营养、脐动静脉插管等矫正后，机械通气仍然是血流感染的的危险因素。机械通气的患儿，部分血流感染发生前患儿有明显的呼吸道感染临床表现。机械通气时感染增加与湿化气体中细菌定植、气管插管及吸痰时呼吸道黏膜损伤有关。
5.药物  长时间使用广谱抗生素对病原微生物定植有重要作用，并与耐药菌和真菌感染有关。其他药物有糖皮质激素、H2受体阻滞剂。
6.疾病严重程度  疾病严重程度与医院内感染呈正相关。
7.其他  手卫生、环境卫生，工作人员缺少、空间拥挤等。
（四）常见的新生儿医院内感染
发达国家血流感染是NICU最常见的医院内感染，占45%～55%，其次为呼吸系统感染（16%～30%），第三位为眼耳鼻喉感染，而消化道感染、泌尿道感染、外科手术部位感染、脑膜炎、蜂窝组织炎、脐炎、化脓性关节炎、骨髓炎等较少见。但在我国及发展中国家，NICU最常见的医院内感染为呼吸系统感染。NICU医院内感染肺炎与住院时间延长和死亡率增加有关，机械通气和低出生体重是发生感染的重要危险因素，诊断需要根据临床表现和病原检测结果，在低出生体重儿，因其临床表现和放射检查结果无特异性，诊断存在困难。有研究显示假单胞菌感染56%为爆发性败血症（感染后48小时内死亡）（95%CI 38%～72%），而由CONS引起的爆发性败血症仅为1%（95%C I0～4%）。由于CONS容易引起污染，在诊断时需要注意鉴别，以免过度诊断。医院内感染中眼耳鼻喉感染占8%～21%，结膜炎最常见，占54%～76%。结膜炎的危险因素有：经阴道分娩、窒息、胎膜早破时间长。胃肠道感染占医院内感染的5%～11%，NEC为最常见的表现。
（五）病原微生物
1.革兰阳性菌  金黄色葡萄球菌是新生儿定植菌，可引起NICU和婴儿室感染暴发流行。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant S. aureus, MRSA）是严重的医院内感染病原菌，其引起的NICU医院内感染暴发已由报道。主要引起结膜炎、血流感染和肺炎、皮肤感染、骨关节感染、腮腺炎、葡萄球菌皮肤烫伤样综合征、中毒性休克综合征、播散性脓毒症。感染途径主要为直接接触传播，有报道可通过空气传播。医务人员定植可引起感染暴发和细菌传播，有时病菌来源于患儿。
国外发达国家NICU凝固酶阴性葡萄球菌是引起医院内感染最常见的病原菌。最近NNIS和PPN监测报告显示：CONS占医院内感染病原的32%，血流感染病原的48%～51%。早产儿发生感染的危险最大，常发生于生后7～14天，死亡率为0.3%。分子诊断技术显示表皮葡萄球菌感染可由定植引起。研究显示手卫生依从性提高与CONS培养阳性率降低相关，部分CONS感染可经过严格执行感染控制措施得到减少。
肠球菌占新生儿医院内感染病原的10%、血流感染的6%～15%、泌尿道感染的17%、外科手术部位感染的9%。NICU感染爆发时，常见败血症和脑膜炎，然而，在肠球菌引起的新生儿败血症，常伴多种细菌感染和NEC。已知的危险因素有使用非脐静脉的中心静脉、长时间使用中心静脉、肠切除等。由于肠球菌可定植在胃肠道，并可长时间在非生物体表面存活，与感染的患儿一起成为细菌的来源并引起传播。耐万古霉素的肠球菌（vancomycin resistant enterococci, VRE）已引起关注，已有VRE引起NICU感染暴发的报道。而临床上由耐药菌与敏感菌引起的感染不能鉴别。控制感染是预防和控制VRE感染暴发的重点，此外需要对VRE定植及感染患者进行隔离。
A族链球菌引起的医院内感染少见，主要为败血症和软组织感染，另有研究报道“无痛性脐炎”发生率高，脐根部是细菌定植的重要部位，细菌可在母婴之间、医务人员和患儿之间、患儿与患儿之间（通过医务人员的手）传播。NNIS报道显示B族链球菌（GBS）在非垂直传播的医院内血流感染和肺部感染中仅占2%，最近的病例对照研究显示：早产是晚发型GBS感染的危险因素，50%为早产儿（对照组为15%），其中仅38%的母亲有GBS定植，提示可发生GBS医院内传播，医务人员的手传播是引起医院内GBS感染的重要原因，母乳也可能是潜在的感染来源。
2.革兰阴性菌  肠杆菌属、肺炎克雷伯菌属、大肠埃希菌和黏质沙雷菌是肠杆菌科引起NICU发生医院内感染的常见细菌。大肠埃希菌引起4%的血流感染、14%的胃肠道感染、12%的外科手术部位感染，还可引起肾盂肾炎、NEC。黏质沙雷菌是条件致病菌，感染表现有脑膜炎、菌血症和肺炎，感染后发病率和死亡率高，感染暴发与污染的肥皂、多次使用的氨茶碱药瓶、配方奶、肠内营养添加剂、母乳泵、监护仪传感器等有关，经工作人员的手引起的患者之间的细菌传播是引起感染的重要因素。肠杆菌科可产生超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases, ESBL），灭活第三代头孢菌素和氨曲南，常见的有大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，但其他革兰阴性菌也有增加趋势。ESBL阳性细菌定植与使用某些抗生素和住院时间长有关，感染与发生定植和使用CVC有关。ESBL阳性细菌携带的质粒可传播给其他肠杆菌科细菌导致NICU感染暴发。新生儿胃肠道和医务人员的手是细菌的来源。
铜绿假单孢菌是条件致病菌，常与NICU的医院内感染及医院内感染暴发有关。医院内铜绿假单孢菌感染临床表现多样，最常见的为呼吸道、耳鼻喉和血流感染。PPN资料显示：医院内感染总的病原中铜绿假单孢菌占6.8%，血流感染中占5%，呼吸道感染中占15%.铜绿假单孢菌感染，尤其是血流感染，死亡率极高。喂养不耐受、长期静脉营养、长期使用抗生素是引起铜绿假单胞菌感染的危险因素，铜绿假单胞菌引起的感染暴发与污染的洗手液、呼吸治疗药物、用于冻融新鲜冻血浆的水槽、血气分析仪、沐浴用品有关，此外可来源于母亲分娩时所用的仪器设备，尤其重要的是医务人员污染的手与NICU铜绿假单孢菌感染有关，造成医务人员与患儿间铜绿假单孢菌传播的危险因素有：甲癣、留长指甲。因此美国CDC对2002年的医院内感染指南进行修订，在ICU的工作人员不留长指甲。
3.其他细菌  新生儿暴露于结核分枝杆菌后很容易感染和发病。对医务人员进行筛查、紫外线消毒、增加空气交换是有效预防医院结核分枝杆菌感染的措施。
4.真菌  近年来，念珠菌属已成为NICU发生医院内感染的重要病原菌，占血流感染的6.9%，尿路感染的4.2%。在低出生体重儿中定植率为12%～54%，定植与随后发生的侵袭性疾病有关。新生儿感染的危险因素主要包括低出生体重和孕周小，此外使用第三代头孢菌素、CVC、静脉脂肪乳剂、H2受体阻滞剂等都与念珠菌定植有关。NICU医院内感染最常见的真菌为平滑念珠菌。交叉感染或母亲引起的感染是NICU发生白色念珠菌感染的重要原因。马拉色真菌属为脂溶性酵母菌，常为NICU患儿定植菌。
侵袭性真菌感染在新生儿医院内感染很少见，但一旦发生，死亡率高。曲霉菌感染可表现为肺、中枢神经系统、胃肠道及全省疾病，在住院早产儿皮肤感染最多间。早产、使用广谱抗生素、激素及高血糖是发生真菌感染的危险因素。
5.病毒  轮状病毒、呼吸道病毒、肠道病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等均可引起新生儿医院内感染。

大宛名驹

六）预防和控制
1.手卫生  手卫生是预防医院内感染最有效的方法，但手卫生的依从性较差，据报道仅为20%～50%。针对手卫生对医务人员进行培训可明显提高手卫生的依从性，并降低NICU中VLBW早产儿感染的发生率。以酒精为基质的手消毒液可有效杀菌，可放置在床边，由于使用方便、刺激性小，可提高手卫生依从性。当手部有可见的污染或被含蛋白的物质污染后应洗手，如无可见的污物或在接触患者前可用手消毒液擦手。直接接触患儿时不能戴戒指、手链、手表等，不使用人工指甲。可通过教育、监测、执行反馈、提醒、激励等措施保证执行手卫生制度。
2.中心静脉导管相关感染预防  在进行置管操作时应严格执行无菌操作技术，在穿刺部位使用抗菌药膏可引起耐药菌产生和真菌感染，应避免。此外，建立由专人组成的PICC置管小组并对导管进行严格管理可减少感染发生。对CVC的管理措施包括：更换输液管时应建立无菌区域，严格消毒，避免使用多腔导管，避免从导管采血，每日对置管部位和敷料进行检查，输液管应每48～72小时更换，如使用脂肪乳剂应24小时更换；减少CVC留置时间：导管放置时间超过21天可明显增加感染的危险，应尽早拔除导管。血培养阳性应即刻拔除导管；当发现菌血症或真菌血症时也应即刻拔除CVC，但如血培养为CONS阳性时，可先对导管进行消毒，但如随后的培养仍为阳性，应拔除导管。
3.合理使用抗菌药物  合理使用抗生素，并制定适当的限制使用抗生素的措施是预防医院内发生多重耐药菌和真菌感染的有效措施。长期和广泛使用碳青霉烯类和头孢菌素可引起NICU产生革兰阴性ESBL产酶菌株。同样，过度使用万古霉素可产生耐万古霉素肠球菌（VRE）和耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（vancomycin-resistant S. aureus, VRSA）。NICU内ELBW早产儿广谱抗生素使用的时间与真菌感染相关。
临床上对怀疑发生严重新生儿感染的患儿应开始经验性使用抗生素，并持续48～72小时，直至血培养和临床表现除外感染。经验性选择抗生素应根据患儿年龄、临床表现和药代动力学决定，主张选用窄谱抗生素，应避免使用第三代头孢菌素和碳青霉烯类等广谱抗生素，这类抗生素应用于治疗严重感染，轮换使用抗生素可减少NICU致病菌定植和耐药菌产生。
有研究显示，使用万古霉素预防CVC感染可减少VLBW儿发生败血症，但目前研究仍少，不推荐使用。另一预防CVC感染的方法是使用抗生素冲洗导管或封管，研究显示可明显降低感染发生，且未发现耐万古霉素的肠球菌或凝固酶阴性葡萄球菌，但尚需进行大样本临床研究以证实其有效性。
关于在VLBW和ELBW早产儿预防性使用抗真菌药目前仍有争议。前瞻性随机对照研究对有发生真菌感染危险的ELBW早产儿（CVC或机械通气时）使用氟康唑预防侵袭性念珠菌感染，结果显示：治疗组侵袭性真菌和定植的发生率均低于对照组，且研究期间所分离到的真菌对氟康唑的敏感性未发生变化。随后进行的大样本的多中心随机临床研究证实了上述结果。目前仍需要进一步研究以选择NICU合适的干预对象。
4.免疫球蛋白  meta分析结果显示其作用优先，不推荐在早产儿常规使用预防医院内感染发生。病原特异性免疫球蛋白可能有潜在的作用。
5.皮肤护理  局部使用润肤剂可用于保护皮肤，并作为降低皮肤菌群引起的医院内败血症的预防性策略。迄今为止发表的大样本多中心研究对1191例ELBW儿进行观察，结果显示局部润肤剂可改善新生儿的皮肤条件；但在出生体重501～750g组中医院内细菌性败血症危险性增加（RR1.27，95%CI 1.03～1.54），CONS感染危险性增加（RR1.4，95%CI 1.08～1.83）；真菌感染危险性（RR1.27，95%CI 0.75～2.17）、总体死亡率以及医院内细菌性败血症的发生率（RR1.07，95%CI 0.89～1.27）无差异。最近的文献综述对4个随机性研究的数据进行总结，结论认为局部润肤剂不应用于ELBW儿。感染危险性增加可能是多因素的结果，如润肤剂被工作人员的皮肤菌群污染或潜在病原体的生长速度加快等。
6.早期开始肠道内喂养  研究发现早期肠内喂养可减少医院内感染败血症发生，但未增加VLBW早产儿NEC发生。可能的机制为：防止胃肠道黏膜萎缩、肠道细菌污染、减少肠外营养和静脉的使用、提高肠道黏膜的免疫功能。
胃肠道是引起医院内败血症的潜在病原体的重要来源，新生儿未成熟的肠道上皮可为细菌及酵母菌的易位创造条件。此外，早产儿发生NEC的危险性高，而败血症常为NEC并发症。延迟肠内喂养使肠外营养、静脉脂肪乳剂及中心静脉导管使用的时间延长，阻碍正常黏膜结构和胃肠道菌群的建立，可增加感染机会。Flidel-Rimon等进行了一项单中心回顾性研究，观察对385例VLBW儿肠道内喂养与医院内败血症发生的关系，与发生医院内败血症的早产儿相比，未发生败血症组开始肠内喂养（平均年龄2.8天对4.8天，P＝0.0001）的时间较早，开始肠内喂养的年龄、RDS以及出生体重对医院内败血症的发生有预测价值。
7.益生菌  近年来，益生菌在预防新生儿感染中的作用已引起关注。Lin等观察到使用嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌的混合物可减少VLBW儿NEC的发生及降低NEC的严重程度，与对照组（19.3%）相比，益生菌组的早产儿血培养阳性的败血症发生较少（12.2%），未发生血培养益生菌阳性。Dani等进行的一项多中心研究使用GG乳酸菌对585例极低出生体重儿进行研究，结果显示未减少NEC、败血症及尿路感染的发生。不同的研究结果可能与试验所用益生菌中包含的不同军中和（或）菌株、不同剂量以及不同治疗时间有关，而且同种细菌的不同菌株也可能有不同的特性，因此，益生菌的制备可能难以标准化。益生菌自身引起的败血症的危险性虽然很小，但有潜在危险，因此需要进行大样本多中心研究来明确使用益生菌的利弊。

天鹅城

个论坛上已经有了哦 不过还是谢谢您的分享啊！本书值得一看啊，不只是这一章，我觉得关于前面的综述部分都很好，前一段时间也在看，觉得很有收获。

大宛名驹

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是么，没注意过，有链接么？

栀子

谢提供资料，下载了，准备学习。

天鹅城

树叶儿

飞沫传播是百日咳、A族链球菌和某些呼吸道病毒感染的重要途径，经飞沫传播见于麻疹、水痘和肺结核。肺结核应该是经过空气传播，不是飞沫传播。

骄阳骑士

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聪儿__棒棒

谢老师的分享，学习了。

qinsea1314

全面的知识，开拓了思路

hh1225

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