（推荐）感染微生态学（李兰娟2002）

野渡无人

作　　者： 李兰娟 主编
出 版 社： 人民卫生出版社
出版时间： 2002-10-1
字　　数： 1122000
版　　次： 1
页　　数： 753
印刷时间： 2002-10-1
开　　本： 印　　次：
纸　　张： 胶版纸
I S B N ： 9787117051187
包　　装： 精装
价格：83元（人民币）

楚楚

回复 1# 野渡无人
微生物是杀不尽的，关键是要找到一个平衡点。微生态学非常重要，这或许是成就李兰娟院士的秘密？

野渡无人

只有中国能够成就李兰娟院士！只有李兰娟院士能够促进感染微生态学！！因为感染微生态学的观念同中医的“去邪、扶正”理论不谋而合，异曲同工！！回复 2# 楚楚

野渡无人

感染微生态学的研究进展                                                 李兰娟
摘要 ：感染微生态学是一门用微生态学理论和方法研究感染的发生、发展、结局并引导感染向宿主健康方向发展的微生态学分支，它主要研究和探讨感染的微生态原理以及防治措施。在抗生素普遍应用，微生态失调，耐药性的产生日益成为全球性公共卫生问题的严峻形式下，感染微生态理论可为预防、控制感染提供一些列有效的治疗手段。
　　关键词：感染；益生菌；抗生素；微生态
　　一．感染微生态学的产生
　　微生态学是研究人类、动物和植物与自身定居的正常微生物群相互依赖、相互制约的客观关系的科学。近几十年来，随着医学相关基础学科如悉生生物学，厌氧培养技术，电镜技术，细胞分子生物学等现代科学技术的迅猛发展，人们逐渐认识到人体体表、体腔内存在大量并不致病的微生物群，这些微生物群对其宿主非但无害，而且有益，并有众多的生理效应，并提出了对应于宏观生态平衡的微生态平衡理论。若是内外环境发生重大变化时这种平衡就要遭到破坏，发生微生态失调，并引起宿主各种类型的疾病[1]。微生态失调引起的疾病来源于内源性和外源性两方面。内源性主要来源于正常微生物群的比例失调、定位转移和二重感染。外源性主要来自外袭菌的侵入，形成新的感染。
　　在这种研究背景下，国内微生态学家于2001年正式提出感染微生态学的概念，并于2002年出版了国内外第一部《感染微生态学》专著。感染微生态学是一门用微生态学理论和方法研究感染的发生、发展、结局并引导感染向宿主健康方向转移的微生态学分支，是微生态学、医学微生物学、免疫学与传染病学交叉而成的新兴学科，是微生态学的一个分支。它主要研究和探讨的是感染的微生态原理以及防治措施[2]。在抗生素普遍应用，微生态失调、抗生素的耐药率逐渐增加的今天，感染微生态学的提出为感染的预防和控制提供了新的理论和方法。
　　二．感染的微生态学原理
　　1．传统的感染性疾病认知模式是基于病原学的模式来研究人为什么会感染、感染的表现、发展以及预后。但是，实验证明病原体的暴露可能造成感染也可能不导致感染，而感染也不一定导致疾病。微生态学认为人体及动物宿主携带有大量的正常微生物群，在正常情况下，分布在消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮肤这些特定部位的正常微生物群形成机体的生物屏障，对外袭性致病性微生物起拮抗作用[3,4]。动物实验发现正常肠道菌群对外来病原有一定程度的拮抗作用，如以鼠伤寒杆菌攻击正常小鼠，需104个活菌才能使其致死；若先给予口服链霉素抑制正常菌群，则10个活菌就可引起小鼠死亡。
　　另外无菌动物及悉生动物研究同样发现人类的免疫、生化指标均与正常菌群特别与肠道菌群密切密切相关[5]。
　　体外实验发现肠道正常菌群如双歧杆菌可通过磷壁酸与肠上皮细胞表面受体结合、黏附并占据肠上皮细胞表面空间，形成菌膜屏障从而抑制肠道内及外源性潜在致病菌对肠上皮的黏附、定植[6]；另外，肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌等生理有益菌还具有多种生物拮抗功能，如通过营养争夺、产生各种有机酸降低肠道局部 pH 、产生具有广谱抗菌作用的物质如防御素、细菌素、过氧化氢、抗菌肽以及亲脂分子等，对肠道内的潜在致病菌起抑制或杀灭作用[7,8]。它还可以刺激干扰素的产生，促进肠道内SIgA和其它免疫球蛋白分泌，增加肠道局部免疫力等。最近研究认为它还可以抑制毒素和受体相互作用的蛋白从而间接起到抗病原菌定植作用。
　　因此我们认为机体是否感染以及感染后的发生发展不仅取决于病原微生物对机体的侵袭力、产生的毒素等因素，还要取决于机体的正常微生物平衡状态。
　　2．传统的生物病因论认为感染是由致病性微生物引起的。微生态学却认为，感染是生态平衡与生态失调相互转化的重要内容。引起感染的微生物不一定是致病菌或病原体，而是正常微生物群易位或易主的结果。其中的肠道正常菌群易位引起感染已引起了广泛的关注。 肠道易位的细菌主要为兼性厌氧菌，其中革兰染色阴性杆菌占了很大一部分。通常易位的细菌与其在肠道中的数量密切相关，细菌数量越多，发生易位的可能性越大，但在正常人群，肠道内数量上占优势的专性厌氧菌如双歧杆菌并不发生易位。 肠道细菌易位的主要原因有肠道内菌群失调，肠黏膜屏障通透性增加和宿主免疫功能下降，比如出血性休克、烧伤、外伤、肠道缺血、急性胰腺炎、严重感染、急性肝衰竭以及肝硬化等均可导致细菌易位[1,9,10]。
　　各种原因尤其在抗生素治疗期间引起的肠道菌群失调，均可导致细菌易位扩散，如灭滴灵可显著增加肠道大肠埃希菌（E coli）易位到局部淋巴结的发生率，引起肠道外的感染（脓毒血症、肺部感染、腹腔感染等）；动物实验发现在肠道缺血再灌注时经常发生细菌易位，发生肠道易位的细菌数量依次为大肠埃希菌、变形杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌[11]。
　　临床研究发现，许多患者虽有菌血症、脓毒血症、全身炎症反应综合征或多器官功能不全综合征（MODS）等，但没有明确的感染灶。我们推测，肠道细菌和各种毒素易位可能参与其感染的形成和发展。
　　三．感染的微生态学防治
　　在抗生素普遍应用，微生态失调，耐药性的产生日益成为全球性公共卫生问题的严峻形式下[12]，要想有效地防治感染，必须要从感染发生、发展的多个环节上寻找预防、治疗感染的方法。在这个意义上，微生态理论可为预防、控制感染提供一系列有效的治疗手段。
　　1．合理使用抗生素
　　合理应用抗生素的目的主要是为了减少延缓耐药菌，尤其是多重耐药菌的形成。除此之外，感染微生态学理论又给合理应用抗生素赋予了新的要求：保护原籍菌群，保持正常微生物群形成的生物屏障，维护肠道微生态平衡，防止定植抗力的下降，防止肠道耐药菌的形成与过度生长，减少由肠道细菌易位引起的内源性感染。
　　2．微生态制剂的应用 微生态制剂主要包括益生菌[13]和益生元[14]
　　2．1.益生菌 目前已经明确双歧杆菌和乳杆菌为人体有益生理菌。补充医学益生菌的目的在于恢复肠道微生态平衡，修复肠道菌膜屏障，提高肠道定植抗力，抑制潜在致病菌过度生长，促进肠上皮细胞分泌粘蛋白及潘氏细胞分泌 SIgA ，调节全身免疫功能等 [8] 。
　　早在1994年，WHO就认识到耐药细菌所产生的危害，建议用微生物干预治疗（MIT）或联合非病原菌辅助治疗来减少抗生素的使用量[15]。目前益生菌在体外、动物以及人体防治感染实验中中取得了一定的效果！
　　2．　1.1 益生菌拮抗病原菌的体外和动物实验
　　Gibson等实验表明，各种双歧杆菌能产生对沙门菌、李斯特菌、弯曲菌、志贺菌和霍乱弧菌等有抑制作用的物质[16]。
　　Jeffrey Howard和Gregor Reid两人第一次在实验外科伤口中用植物乳杆菌活菌来预防金黄色葡萄球菌的感染，在他们的一系列实验中证实了植物乳杆菌至少部分能抑制金黄色葡萄球菌黏附于聚苯乙烯表面，而这种起到作用的物质为它的外分泌胶原结合蛋白，但是目前尚未得知金黄色葡萄球菌是否会对这种抗菌蛋白质产生耐药。这也说明了通过微生物干预有着光明的前景，但正式应用临床还有待更多的实验[17]。
益生菌还可以减少大鼠器官移植前后细菌的易位，最近德国的一项动物研究显示：在同基因骨髓移植前预先服用益生菌不仅改善了动物的存活率和减少了急性移植物抗宿主病的发生，而且减少了肠道细菌易位至肠系膜淋巴结的数量[18]。
　　2 ． 1.2 人体实验
　　益生菌在防治肠道疾病方面也取得了一定的疗效[19]，欧洲多中心临床试验表明：用乳杆菌 (L.GG) 治疗轮状病毒引起的腹泻后，其病程及住院时间均缩短，另外该株细菌还可预防营养不良特别是配方喂养儿的腹泻。双歧杆菌 (B.breve) 能通过促进 sIgA 的产生，对轮状病毒感染也起治疗作用。
　　另外益生菌防治幽门螺杆菌（Hp）胃炎中也起到一定的作用，智利的一项随机对照双盲临床实验表明：252名无症状但经13C尿素呼气实验证实为Hp感染的儿童，连续服用Lactobacillus johnsonni La1四周后发现其DOB值呈明显下降，认为其在治疗Hp感染有一定的疗效[20]。
除了防治胃肠道疾病以外，早在1987年，Reid 等[21]第一次报道了通过口服益生菌Lactobacillus GR1和RC-14治疗泌尿生殖道感染（复发性真菌性阴道炎、细菌性阴道炎和泌尿道感染），十天治疗后10例病人都得到了一定程度的恢复。目前认为其作用是通过增强黏膜免疫有关。最近实验还发现先用非致病性 大肠埃希菌83972定植泌尿道可以预防一部分革兰阳性、阴性和真菌的感染[22]。
　　2 ． 2 益生元
　　益生元包括乳果糖、乳梨醇、果寡糖、菊糖等制剂，是一种能选择性的促进一种或几种有益菌生长，从而促进宿主健康的非消化性低聚糖。它能通过选择性的促进有益菌的生长以提高定植抗力，并籍此抑制潜在致病菌生长及其有害代谢物的产生，以减少内毒素的产生，如服用果寡糖后能减少猪肠道伤寒沙门菌属的排泄。
　　3. 抗生素与微生态调节剂的联合应用问题
　　由于在临床上，大部分伴感染的危重病人必须使用抗生素，而广谱抗生素必然对微生态活菌制剂产生影响，并不可避免的造成人体微生态系统平衡的紊乱，这似乎制约了微生态制剂的临床应用。从目前的研究资料结果看，抗生素与活菌制剂合用对某些感染的治疗效果优于单用抗生素的治疗效果。Wullt M等[23]在在治疗肠道难辨梭菌引起的抗生素相关性腹泻时发现甲硝唑联用植物乳杆菌治疗方案的效果优于单用甲硝唑，且没有发现副作用。Hamilton-miller[24]在统计分析了7个已经发表的协同使用益生菌和抗生素的体内实验后发现有两组实验 Hp 感染的治愈率较对照组明显增加，另有四组实验显示副作用明显下降。目前关于其确切机制有待于进一步阐明，我们推测可能是由于益生菌的代谢产物和抗生素对病原菌有着一定的协同拮抗作用有关。
　　四．问题和展望：
　　利用活菌制剂进行微生物干预的方法来治疗感染尽管已经取得了一定的疗效，但是目前研究显示仅有少数菌株起到比较好的效果，所以如何选择益生菌以及保证有足够数量的活菌进入肠道并起到相应作用是需要进一步探索，而且这些菌株在肠道中怎样杀灭和抑制病原菌、如何阻断病原菌致病过程和增强对感染的抵抗力的机制尚需进一步阐明。
　　综上所述，感染微生态的出现，使人们可以从微生态的角度重新审视感染的发生、发展及转归过程，提出由纯粹杀菌转向促菌以及杀菌同时需促菌的感染微生态治疗新观念。即选择性地促菌使失调地肠道菌群恢复平衡，拮抗干预外袭细菌并同时增强对外袭细菌的抵抗能力，来实现对有害细菌种群的控制，以减少细菌及其代谢产物地易位，控制、减少内源性感染的发生率。但由于感染微生态学尚处于起步发展阶段，其相关理论以及实际应用问题有待于进一步研究。
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野渡无人

感染微生态学的若干问题   
                               浙江大学医学院附属第一医院传染病科 李兰娟  2009

　　感染是微生物对宿主或宏生物的异常侵染所致的微生物与宿主或宏生物之间相互作用的一种生物学现象。感染具有浓厚的生态特性。对处于不同生态状态下的不同宿主，感染通常是某种具体的微生物与宿主之间互相作用。

　　1、宏观生态破坏与新出现的传染病

　　在人类发展的历史长河中，不同时期，不同地域，曾大小不等地流行过各种各样的传染病，而且均曾严重地威胁人类的生存及发展。随着人类文明的进步，医药科技事业的发展，感染病谱发生了重大的变化，一些经典的传染病渐渐被控制，如1979年全球消灭天花，基本消灭了人间鼠疫，脊髓灰质炎等的发生率明显下降。但也出现了一些新的感染性疾病（emergencing infectious diseases），如HIV/AIDS、爱博拉出血热、汉滩病毒肺综合症及近期的传染性非典型肺炎，又称严重急性呼吸综合症（severe acute respiratory syndrome, SARS）等等。尽管这些感染性疾病病原体来源于何处，什么动物是其自然宿主尚未全部明了，但有研究表明，这些病原体可能来之于以前未曾与人类接触过的密闭的原始森林深处。这些对人而言是病原体的微生物在其自然宿主可能属于正常携带，并不致病，但当其宿主转换后，则可能引起疾病。如许多非洲灵长类动物是猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus, SIV）的宿主，非洲的猴子感染SIV不会发生AIDS，但是如将SIV感染来自其他大陆洲的猴子如亚洲猕猴就可发生AIDS。推测人类AIDS的发生也与此方式有关。生态、环境、人口等因素的变化参与并促进了这种新传染病出现的进程。人口数量的膨胀，掠夺式地开发自然，导致宏观生态环境日益恶化，原本和谐的宏观生态平衡因此而破坏，不同种属动物间的屏障被打破，如猎杀野生动物，通过血液的接触，使大量灵长类动物的病毒可以轻而易举地传播并危及人类。尽管没有得到完全证实，但现有的线索已提示新出现的传染病与宏观生态的破坏有关。

　　2、微生态失调与机会感染

　　经历漫长的进化过程，人体体表、体腔内存在大量并不致病的微生物群。在正常情况下，这些微生物与人体处于共生状态，并与人体建立起密切的关系，构建了人体微生态。微生态学即是这样一门研究正常微生物群与其宿主相互关系的学科。

　　科学技术发展促进了医疗卫生事业的不断进步，先进的医疗技术，如随抗生素、免疫抑制剂、放化疗、器官移植、介入治疗等各种医疗手段得到了广泛应用，使得各种危重病人的生命得以延长，造就了大量的免疫容忍性患者，这些患者大多伴有微生态失调，这是当代医疗领域的一个特点。尽管有大量广谱的抗生素应用，但仍未能有效控制感染，相反，感染的病死率更高了。就拿美国而言，每年约有30万患者死于脓毒血症。引起感染的所谓的“病原菌”大多是常见的在正常人并不会引起感染的正常菌群成员。这是当代感染性疾病的一大特点。同时，当代感染性疾病发生的背后隐藏着“微生态失调与机会感染”的内在规律。

　　为什么正常菌群成员对其宿主发难了，非要致其宿主死亡不可呢？而抗生素又显得那么无能为力呢？感染微生态学理论可能会为这一令医学界棘手的难题的解释、解决提供理论及实践指导。

　　3、感染微生态学产生的背景与历史必然性

　　现代科技的发展与医疗事业的进步使烈性传染病基本得到有效控制。感染病谱发生了重大的变化。在健康人不致病的人体正常菌群成员，在免疫容忍性患者人群中却引起了严重的难以控制的甚至是致命的感染。微生物繁殖快，进化也很快，一天的变化相当于人类一千年的进化。基因突变、耐药基因的交换是细菌对抗生素造成的生存压力的适应，而且细菌对这种抗生素压力的适应反应越来越快。WHO称：＂药物失去作用的速度与科学家发现新药的速度差不多＂。一味地应用抗生素并不能解决这一问题，感染的防治已成为21世纪的重大课题，急需新的理论加以指导、研究。

　　微生态学萌芽于19世纪末，崛起于20世纪70年代，其发展得益于悉生生态学、厌氧培养技术、电镜技术、细胞分子生物学等现代科学技术的发展。微生态学的发展，使人们认识到了人体微观生态的庞大复杂性，并提出了对应于宏观生态平衡的微生态平衡理论。抗生素、免疫抑制剂等广泛应用所带来的不良后果，使人们对正常微生物群对宿主带来的有益性作用及有害致病作用有了更为清楚的认识。

　　感染微生态学是一门用微生态学理论和方法研究感染的发生、发展、结局并引导感染向宿主健康方向转移的微生态学分支。它主要研究和探讨感染的微生态学原理、临床表现及防治。感染微生态学的概念于2001年正式提出，并于2002年10月出版了国内外第一部《感染微生态学》专著。感染微生态学的出现，使人们可以从微生态学的角度重新审视感染的发生、发生及转归过程，改变更新了抗感染策略，提出由纯粹“杀菌”转向“杀菌”同时需“促菌”的感染微生态治疗新观念。即选择性地“促菌”使失调的肠道菌群恢复平衡，来实现对有害细菌种群的控制，以减少细菌及其代谢产物的易位，控制、减少内源性感染的发生率，并促使其向人体健康方向发展。

　　国际新抗微生物战略研究小组（the international study group on new antimicrobial strategies，ISGNAS）的成立，世界卫生组织对微生物干预治疗（microbial interference treatment，MIT）方法的推荐，辅助、促进了感染微生态学的诞生与发展。

　　4、感染的微生态学机制

　　正常菌群引起的感染与人体微生态的失调是有密切关系的，其中的肠道微生态失调已引起了广泛的关注。各种原因导致的肠道菌群失调、肠道微生物定植抗力下降、细菌的过度生长、肠壁屏障结构的破坏、肠道屏障功能的衰竭、肠道细菌（包括内毒素等）的易位及扩散等参与促进了内（肠）源性感染的发生发展。

　　4．1 肠道微生物定植抗力

　　肠道微生物定植能力简称定植抗力（colonization resistance，CR），即消化道对新摄入微生物在肠道定植的阻抗力；或内源性专性厌氧菌群限制肠道中潜在致病菌（包括外籍菌）数量的能力。定植抗力机制主要涉及微生物及宿主两个方面。

　　（1）微生物因素

　　目前认为肠道原籍菌（主要为厌氧菌）在构建CR中起重要作用，各种与原籍菌有关的细菌素（bactoriocins），短链脂肪酸、胞外酶等均参与定植抗力作用的发挥。定植抗力通过以下方式起作用：①占位性保护作用：专性厌氧菌如双歧杆菌通过壁磷酸（lipoteichoic acids）与肠上皮细胞紧密结合，形成一层生物膜即膜菌群，通过占据上皮细胞的空间，防止外籍菌的粘附定植，起占位性保护作用。②营养争夺：专性厌氧菌数量大，在厌氧条件下它的生长速度超过兼性厌氧菌，因而在营养物质有限的情况下，专性厌氧菌可优势生长，而通常兼性厌氧的潜在致病菌处于劣势状态。③有机酸产生。原籍菌通过产生乙酸、丙酸、乳酸等有机酸，降低微生境的PH值与氧化还原电势（Eh），抑制外籍菌的生长、繁殖。有机酸主要是短链脂肪酸（SCFAs），短链脂肪酸还可通过直接或间接的途径促进胃肠道的蠕动，使外籍菌尚未在粘膜表面粘附、定植前就被排除体外。体外研究还表明双歧杆菌产生的短链脂肪酸如乙酸、丙酸还具抗菌活性，对假单胞菌属、金葡菌有抗菌作用。④甲醇－丙醇（M-A）抽提物。双歧杆菌还可通过产生一种具有广谱抗菌作用的称之为M-A抽提物的物质起抗菌作用。⑤抑制黏附蛋白质：最近一项研究表明，长双歧杆菌（SBT2928）可产生一种蛋白质，可抑制带有定植黏附因子的产肠毒素大肠杆菌（ETEC）黏附到神经节苷脂（GM1）上，对ETEC的肠细胞黏附具有节抗作用，25mg/mL浓度时，即可减少ETEC黏附量的50％。⑥增加肠道粘蛋白的合成：乳酸菌能诱导肠道上皮细胞粘蛋白（属糖蛋白）的表达与分泌，可防止细菌及病毒定植、感染。David等研究发现某些乳杆菌能通过增加肠上皮细胞粘蛋白MUC2、MUC3mRNA的表达及MUC2、MUC3粘蛋白的翻译，抑制肠致病性大肠杆菌（EPEC）的黏附。

　　（2）宿主因素

　　吞咽运动，胃肠蠕动，唾液、胃酸、胆汁、粘液（供原籍菌生长的营养）分泌，上皮细胞脱落，产生slgA的GALT等。上述的某些因素如肠粘液的分泌还受其自身原籍菌的调节（见：肠道屏障部分）。

　　维护甚至优化提高定植能力，可抑制肠道细菌（主要为肠杆菌科细菌等潜在致病菌）过度生长，维护肠道屏障结构与功能的完整，抑制肠道细菌易位、扩散。因此，定植抗力理论具有很大的临床应用价值，尤其在控制减少肠源性感染方面。

　　由于肠道菌群种类繁多，数量庞大，加之尚未完全确定起定植抗力作用的原籍菌种或属，因此，在临床通过全面性、定量分析肠道菌群来测定定植抗力是有一定困难的。但从定植抗力定义出发，有学者推荐肠道（粪便）肠杆菌科细菌、肠球菌、真菌的数量可作为CR指标。肠道双歧杆菌数量庞大，属专性厌氧的原籍菌，而且目前已明确其是人体有益菌，具有各种生理功能（包括可抑制潜在致病菌等），加之双歧杆菌厌氧培养技术的成熟可靠，我们推荐双歧杆菌与肠杆菌科细菌的数量比值（B/E值）可作为CR指标，且认为B/E值更符合CR定义，更全面地反应肠道CR概况。

　　推荐的定植抗力指标：

　　肠杆菌科细菌： ≤108CFU/g肠内容

　　肠球菌： 　　　≤108CFU/g肠内容

　　真菌： 　　　　≤108CFU/g肠内容

　　B/E 值： 　　　≥７1.0（对数比值）

　　4．2 肠道屏障（gut barrier）

　　肠道是人体消化吸收营养的主要部位，同时肠道内又寄居着数量惊人的各种细菌及大量的细菌代谢物如内毒素等。肠道在消化吸收人体所需的各种营养物质同时又能将细菌及其产物隔离于肠道内，肠道屏障在这过程中起着极其重要的作用。肠道屏障包括多个层面：①肠道正常菌群；②粘液层；③肠上皮细胞层；④肠道免疫系统；⑤肠－肝轴；⑥防御素（defensins）。

　　4.2.1 肠道细菌在肠道屏障构建中起重要的作用

　　正常情况下，肠道微生态处于平衡状态。一方面正常菌群中的专性厌氧菌如双歧杆菌通过磷壁酸与肠上皮细胞表面受体结合，粘附并占据肠上皮细胞表面空间，形成一层菌膜屏障，抑制肠道内（主要为肠杆菌科细菌）及外源性潜在致病菌（potentially pathogenic microorganisms，PPMOs）对肠上皮细胞的粘附、定植，起定植抗力作用。近年研究还发现乳杆菌通过与肠细胞的纤维连接蛋白（Fibronectin）受体结合，可粘附到肠上皮细胞。另一方面，肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌等生理有益菌还具有多种生物拮抗功能，如通过营养争夺、酸性代谢产物（乙酸、乳酸）降低肠道局部PH、产生具有广谱抗菌作用的物质如亲脂分子（Lipophilic molecules）、小菌素（microcin）、过氧化氢等对肠道内的大肠埃杀菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌、链球菌等起抑菌或杀菌作用，抑制肠道PPMOs生长。可以认为肠道正常菌群参与了肠道第一道屏障的构建。

　　肠道粘液层：主要由肠道杯状细胞及肠上皮细胞分泌的粘蛋白组成，含大量水分的粘蛋白象凝胶样铺垫在肠腔内，同时粘液层中也包含了分泌性免疫球蛋白（SIgA）（SIgA由肠道免疫系统讲述）。粘蛋白是一类糖蛋白，据研究，MUC2、MUC3粘蛋白是回肠、结肠粘蛋白的主要成分，由杯状细胞表达，结肠粘蛋白以MUC2粘蛋白为主，MUC3粘蛋白表达量低，MUC3主要由小肠的杯状细胞及肠上皮细胞表达。粘蛋白碳氢结构特异，有细菌粘附结合的生态位点（niche）。粘液蛋白中的结合位点可与肠上皮细胞上的结合位点竞争，以阻止细菌（主要为PPMOs）对肠上皮的结合，使细菌处于粘液层，以利于肠蠕动时清除。一般认为粘液层为专性厌氧菌提供了良好的生态环境，可促进其生长；另一方面，双歧杆菌、乳酸杆菌非但不降解粘蛋白，还可促进肠道粘蛋白分泌，并抑制大肠杆菌、产气荚膜梭菌等有害菌对粘液、肠上皮细胞的粘附。如乳酸杆菌（L.rhamnosus GG）可定植到肠上皮细胞上，并可诱导肠上皮细胞（HT-29细胞）粘蛋白MUC2及MUC3mRNA 表达与粘蛋白的分泌，减少致病性大肠杆菌对肠上皮细胞的粘附。因此，肠道双歧杆菌、乳酸杆菌对维护、稳定肠粘液层屏障功能有重要作用。

　　肠上皮细胞层：主要由肠上皮细胞及细胞间紧密连接组成，可阻止肠道细菌及毒素等大分子物质的通过。近年发现，肠上皮细胞具有吞噬细胞样的功能（称为非专业吞噬细胞），可吞噬并杀灭细菌。肠上皮细胞主要有隐窝中的多能干细胞分化而来，其寿命为6～7天，更新速度很快。肠道正常菌群成分对肠上皮细胞分化有影响作用，且这种影响作用与细菌的数量呈明显的依赖关系，即细菌必须达相当的数量（≥10８CFU）才能对肠上皮细胞的分化产生影响。悉生动物的研究表明，给无菌小鼠单联丝状分枝细菌（Segmented filamentous bacterium, SFB）后，窝隐细胞分化增快，肠绒毛处肠上皮细胞对杯状细胞的比值增加。体外研究也显示双歧杆菌、乳酸杆菌及其代谢产物可促进肠上皮细胞（IEC-6）DNA的合成，有促进肠上皮细胞增殖的作用。肠道专性厌氧菌可通过产生丁酸为肠上皮细胞生长提供营养。此外，肠道有益菌还可通过增强肠上皮细胞的紧密连结，加强肠上皮细胞层的屏障功能。

　　肠道免疫系统：对称肠道相关淋巴组织（gut associated lymph tissue, GALT），包括肠上皮细胞间、固有层的淋巴细胞、淋巴滤包，Peyer's Patches （PP），肠系膜巴结。GALT在防止细菌粘附及细菌易位中起重要作用。由B细胞转化为浆细胞后产生的sIgA被认为是肠道免疫屏障的一个重要方面，sIgA位于粘液层，sIgA可通过与细菌胞壁抗原决定族结合包裹细菌，抑制细胞对肠上皮细胞的粘附，起免疫排斥作用。研究发现双歧杆菌、乳酸杆菌均可促肠道GALT产生sIgA。此外，研究还发现双歧杆菌（B.longum 6001）及乳酸杆菌（L delbrueckii subsp bulgaricus strain 1023）对小鼠PP细胞有较强的丝裂原活性，可促PP细胞的增长，尤其是B细胞。

　　肠－肝轴：主要功能在于防止肠道内毒素易位，因为胆盐可与内毒素结合形成去污剂样的难以吸收的复合物，抑制内毒素易位，这在肝、胆系统疾病如阻塞性黄疸、肝衰竭中有重要的意义。

　　防御素：是一类由肠细胞分泌的肽类抗菌物质。防御素包括主要由潘氏细胞产生的α-Defensins（HD-5、HD-6），肠上皮细胞产生的β-Defensins（hBD-1、hBD-2）及Cathelicidins（LL37/hCAP18）。作用肌理在于其独特的结构及阳离子作用，它可与原核细胞膜磷脂中的阴离子结合并插入细胞膜中，形成膜孔，使原核细胞丧失能量及其它离子成分，细胞随之裂解。研究发现，大鼠失血性休克后，肠道潘氏细胞α-防御素产生增加10倍，结合失血性休克后，肠壁屏障功能下降，易发生细菌易位这一事实，认为防御素是肠壁粘膜的生化屏障。

　　4.2.2 导致肠道屏障功能损伤的因素、机制及后果

　　严重感染、重型肺炎、内毒素血症、休克、创伤、烧伤、应用广谱抗生素、放化疗、全胃肠外营养等均可从不同的角度损伤肠道屏障功能。

　　严重疾病和/或长期应用广谱抗生素等情况下，常伴有肠道菌群失衡。我们的研究发现慢性重型肝炎病人肠道双歧杆菌、类杆菌数量明显减少，而肠杆菌科细菌、肠球菌等显著增加，有肠道PPMOs过度生长的情况。动物试验证明急性肝衰竭大鼠存在肠道微生态失调。肠道微生态失调可导致定植抗力下降，其直接后果是肠道细菌过度生长。肠道过度生长的细菌通常为兼性厌氧的革兰阴性杆菌及其真菌，在长期应用广谱抗生素情况下则可杀灭厌氧菌，诱导选择出耐药细菌（如大肠杆菌、克雷伯杆菌等）并优势生长，同时扩大肠道内毒池。抗厌氧菌治疗在厌氧菌与兼性厌氧菌混合感染中起重要作用，但近15年来，已注意到厌氧菌群在肠屏障功能所起的有益作用。Fry等认为抗厌氧菌治疗时必须考虑其对肠道定植抗力的影响作用。

　　过度生长的细菌可通过产生蛋白酶直接破坏肠上皮细胞微绒毛膜蛋白，或通过改变肠道上皮细胞的生化反应，使绒毛受损甚至消失。此外，还可产生各种毒素或其它代谢产物抑制肠上皮细胞的蛋白质合成，从而损伤肠上皮细胞屏障。研究发现白色念珠菌、铜绿假单细胞及某些肠杆菌科细菌可产生可降解IgA的蛋白酶，如降解IgA1的特异性IgA1蛋白酶，降解IgA1、IgA2的非特异性蛋白酶。已知IgA2亚族占肠道总sIgA分泌量的30%，占初乳sIgA的45%以上。因此，肠道微生态失衡，肠杆菌科细菌、铜绿假单胞及白色念珠菌等获得优势生长后，此类蛋白酶即可大量降解肠道sIgA，使肠道的这种由sIgA引起的免疫排斥功能减弱或消失，进一步促进这些PPMOs对肠上皮细胞的粘附、定植，引起严重的后果。体外研究发现白色念珠菌及E.coli对肠粘膜的损伤有协同作用。新近的研究发现，缺血性休克伴肠道E.coli过度生长时，血液及肠道淋巴组织炎症介质IL-6、TNF产生较肠道菌群正常时显著增加。表明了肠道菌群失调对肠道前炎症介质的过度产生促进作用。

　　缺血/再灌注损伤是肠上皮细胞损伤的主要原因之一。创伤、烧伤、失血性休克等常可引起肠屏障功能损伤，主要涉及到肠细胞屏障功能损伤。在缺血缺氧状态下，一方面，肠上皮细胞内ATP转化为次黄嘌呤，再灌注时，次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶的作用与氧发生反应，生成有细胞毒性作用的超氧阴离子等一系列氧自由基，引起肠上皮组织的损伤；另一方面，缺血/再灌注损伤可促进肠上皮细胞表达细胞因子（IL-6、TNF等），增加肠粘膜的通透性。因此肠上皮细胞既是氧自由基、炎症性细胞因子产生的部位，又是其作用的靶位，这使得肠上皮细胞极易受到损伤。研究还发现缺血/再灌注损伤还可以使肠上皮细胞吞噬细菌增加，而杀菌功能下降，促进细菌易位的发生。

　　适量的一氧化氮（NO）对抗感染有益，NO过量产生，则会引起一系列不良后果。基因敲除（敲除一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）基因）、免疫染色及异硫氰酸荧光标记右旋糖苷4400检测等技术均证实，在烧伤、内毒素血症等情况下，肠上皮细胞iNOS合成及NO产生量增加，可导致肠上皮细胞受损，引起肠上皮细胞的通透性增加，肠壁通透性增加。因为肠上皮细胞既是NO主要产生者，又是NO作用的靶细胞。NO与过氧化物反应，可在肠上皮细胞形成过氧化亚硝酸盐，引起肠上皮细胞凋亡、坏死，屏障功能下降。研究发现，NO形成过氧化亚硝酸盐后，可通过氧化铁一硫中心、蛋白质颈基、损伤DNA、脂质过氧化、灭活Na＋通道、破坏细胞肌动蛋白骨架、抑制ATP形成、松解肠上皮细胞的紧密连接等方式破坏肠上皮细胞屏障功能。用二硫代氨基甲酸盐衍生物清除过量的NO及其毒性衍生物过氧化亚硝酸盐可阻止内毒素引起的肠屏障功能下降及肠道细菌移。

　　此外，内毒素还可通过激活其效应细胞（单核-巨噬细胞）释放一系列炎症介质，如TNF、IL-1、IL-6血小板活性因子等损伤肠上皮细胞，增加肠壁通透性，加重细菌易位。如不及时阻断内毒素引起的炎症反应，则可形成恶性循环。

　　TPN或要素膳食(elemental diet)可引起肠屏障损伤，而补充纤维素可改善之。谷氨酰胺（Glutamine, Gln）是肠上皮细胞及GALT生长主要能量来源，全胃肠道外营养因缺乏Gln,可引起肠粘膜萎缩，影响肠上皮细胞屏障功能。专性厌菌的主要代谢产物短链脂肪酸，尤其是丁酸，是结肠上皮细胞的主要能量来源，缺乏可促进专性厌氧菌生长的纤维素食物，或由于滥用广谱抗生素后肠道菌群失调且长时间不能纠正，也可影响结肠上皮细胞的生长。

　　4.3 肠道细菌易位（bacterial translocation, BT）

　　早在1966年，Wolochow等提出肠道细菌（包括内毒素）易位的概念，即肠道细菌及其产物如内毒素通过肠上皮细胞进入肠系膜淋巴结、肝脏、脾脏及其它远距离器官或血液的过程。胆肠道作为感染源直到70年代末才引起临床医生的高度关注。临床研究发现，许多患者（包括重型肝炎）虽有菌血症、脓毒症、全身性炎症反应综合症（SIRS）或多器官功能不全综合症（MODS）等，但却没有明确的感染灶。大量的临床观察及实验研究证实肠道是许多危重患者菌血症、内毒素血症、SIRS、MODS的源头。

　　肠道菌群失调、肠壁屏障功能衰竭、免疫功能异常是肠道细菌易位的主要原因。易位的细菌常为兼性厌氧细菌，其中GNR占了相当大的部分，原籍菌如脆弱类杆菌及消化链球菌等也可发生易位。通常易位的细菌与其在肠道（粪便）中的数量密切相关，但在正常人群，肠道内数量上占优势的专性厌养菌并不发生易位，如专性厌养菌双歧杆菌及乳酸杆菌鲜有发生易位。各种原因尤其在抗生素治疗期间引起的肠道菌群失调，均可导致细菌易位扩散，如灭滴灵可显著增加肠道E.coli易位到MLN的发生率，引起肠道外的感染（脓毒血症、肺部、腹腔感染等等）。

　　单核巨噬细胞在细菌易位中起重要作用，库普佛细胞功能异常也可促进易位的肠道细菌扩散。同样在大鼠缺血性休克研究中发现，肠道树突状细胞（DC）也存在形态与功能的异常，并与细菌易位到MLN有关，提示DC也参与了肠道的细菌易位的过程。

　　细菌易位似乎是一种病理现象。但SD大鼠研究却发现，细菌易位也是一种生理现象，尤其在新生的SD大鼠细菌易位较高，认为与其免疫功能为发育完善有关。进一步研究提示在肠道革兰阴性肠杆菌和革兰阳性球菌数增加而乳杆菌数下降时，则更易发生细菌易位。因此，可以认为细菌易位是一种生理现象，但在肠道菌群失调，Mφ功能异常等情况下，可转变为病理现象，可促进易位细菌的扩散。

　　除肠道细菌易位外，通过肠道淋巴系统进入体循环的各种肠源性的毒素、前炎症介质在远距离器官损伤、SIRS、MODS的发生发展中同样起重要的作用。

　　5 、肠道菌群的免疫调节作用

　　肠道菌群除对肠道局部的免疫有调节作用外，对全身的免疫也有调节增强作用。悉生动物对照研究，发现肠道细菌可增强脾脏巨噬细胞IL-12的合成及分泌。IL-12可促进Th0细胞向Th1细胞方向分化，这对增强细胞免疫，加强宿主抗细胞内感染起重要作用。动物研究表明双歧杆菌（B.lactis）或嗜乳酸杆菌（HN017）还可增强小鼠的自然免疫功能。服用双歧杆菌（B.lactis）或嗜乳酸杆菌（HN017）后，其外周血白细胞和腹腔巨噬细胞的吞噬活性显著增强。如饮食受限（diet-restricted）小鼠的免疫功能通常受抑制，如给予补充长双歧杆菌可增加由glycogen引起腹膜炎时中性多形核细胞（PMN）表面细胞黏附分子的表达，并使腹腔内炎症部位的PMN数量增加。老年人通常免疫功能低下，服用双歧杆菌制剂能显著增强老年人的免疫能力。一项双歧杆菌（B.lactis）制剂的随机双盲安慰剂对照临床试验表明，健康老年人（平均69岁）服用双歧杆菌制剂后，其外周血单核细胞经刺激后产生干扰素的量显著增加，中性粒细胞吞噬活性及吞噬介导的杀菌活性较对照组均显著增加。又如分离事先服用过双歧杆菌或乳酸菌（HN017）的小鼠脾细胞，经活丝裂原ConA作用后，γ－干扰素产生显著增加，而对照组增加不显著。此外，最近的研究表明：正常生理性菌群（专性厌养菌）可释放出一些对人体的免疫反应起非常重要作用的小分子物质（分子量小于6500D），它们可选择性地对单核细胞的成熟、增殖、活化起作用。抗生素则通过抑制、杀灭肠道对生理菌，减少这些有免疫原性的小分子量物质的产生，对免疫功能产生抑制作用。相关的研究表明，在肿瘤细胞种植于BALB/C小鼠前用美罗西林，可增加肿瘤的生长速度，认为这与美罗西林杀灭肠道正常菌如类杆菌、乳酸菌、丙酸杆菌等专性厌养菌后免疫功能受抑制有关（抑制了自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞活性）。

　　6 、感染的微生态防治措施

　　当前的感染性疾病已呈显出如下特点：1、感染病患者大部分为免疫容忍性宿主；2、引起感染的微生物大部分来自患者自身或周围人群的正常菌群成员；3、多重耐药菌株的形成使抗生素显得力不从心。要想有效地防治感染，需要突破“感染-抗生素――再感染-再抗生素”的思维框架，要从感染发生、发展的多个环节上寻找预防、治疗感染的方法。毕竟抗生素只是“细菌种间斗争”众多手段中的一种手段而已。感染微生态理论在预防、控制感染可提供一系列理论与治疗措施。对此，临床医生需对那些可能会导致肠道菌群失调及肠道屏障功能受损的疾病或治疗措施应当有充分的认识，并尽早针对性地采取措施加以预防和治疗，以减少感染的发生率，降低由感染引起的病死率。

　　6.1 维护保持定植抗力

　　① 合理应用抗生素：早期经验性用药，并及时根据细菌培养、药敏试验结果调整用药，这是基本要求，并应可能选用窄谱抗生素，如临床确有需要用广谱抗生素的指征，则也不能长期盲目使用。这样做的目的在于尽可能保护肠道正常菌群中的厌养菌，尽可能地保护菌膜屏障功能。

　　② 选择性肠道脱污染（SDD）：即利用针对兼性厌养地革兰阴性杆菌及真菌地窄谱抗生素，短期内先清除这些PPMOs，以有效保护专性厌养菌，尤其是膜菌群，减少细菌易位及临床感染的发生，待病人渡过危险期后即可撤用。荟萃分析（meta analysis）表明，选择性肠道脱污染可降低部分患者如肝硬化继发感染等的发生率，但总体不能降低由感染炎症导致的病死率，而且选择性肠道脱污染有诱导产生耐药的疑虑。目前并不主张推广SDD，只是推荐易发生感染的患者短期使用。

　　③ 补充医学益生菌（medical probiotics）：目前研究较多的医学益生菌主要有双歧杆菌及乳酸杆菌二大类。补充医学益生菌的目的在于恢复肠道微生态平衡，修复肠道菌膜屏障，提高肠道定植抗力，抑制PPMOs过度生长：促进肠上皮细胞粘蛋白分泌及PP细胞 SIgA 的分泌，调节全身免疫功能等。双歧杆菌及乳酸杆菌等肠道正常菌群有一定的抗眼作用，因而又被称为抗炎微生物。补充益生菌有多种潜在的生物学功效，这是临床必须注意的。但益生菌菌种的选择、功能的确定及如何保证足量有效的活菌进入肠道是目前需要加强研究的问题，否则会影响其临床疗效。

　　④ 补充益生元（prebiotics）：如乳果糖、乳梨醇、菊糖（inulin）、果寡糖等寡糖类制剂。补充益生元可以促进肠道有益优势生长，提高定植能力，并藉此抑制PPMOs生长及其有害代谢物的产生。有研究认为乳果糖一方面可通过扶植双歧杆菌等有益菌优势生长来抑制肠杆菌科细菌等生长，以减少内毒素的产生；另一方面，乳果糖也可直接灭活内毒素，并通过其酸性代谢产物促进肠蠕动，加快肠道细菌及毒素的排除，而几乎无任何毒副作用。由于益生菌、益生元等对人体有多种有益作用，目前又被称为生态免疫营养剂（ecoimmunonutrition），并因此而已得到了广泛的关注。

　　6.2 维护肠道屏障功能

　　采用提高肠道定植抗力的措施均可维护肠道菌膜屏障功能，并对肠道黏液屏障、肠道局部免疫功能均产生积极的影响。在修复、保护场上皮细胞功能方面，则有以下诸多措施：尽早恢复经肠道粘膜屏障，增强肠道免疫功能，预防肠道细菌易位，其有效性在重症胰腺炎、创伤等临床研究中得到证实；对那些不能经肠道营养者，应补足量的Gln，同时给予生长激素，以促进肠上皮细胞的生长；维持血液动力学的稳定，改善组织灌流，是减少缺血/再灌注损伤的重要措施；别嘌呤醇可阻断氧自由基的产生；Vitc、二硫代氨基甲酸盐衍生物的早期应用可清除自由基及减少NO的过量产生；对严重感染病人可用血液净化技术以清除血液中的内毒素及TNFα、IL－1等炎性介质。

　　6.3 抗微生物肽（antimicrobial peptides，AMPs）

　　抗微生物肽是一类主要对细菌有杀灭作用的蛋白质。第一个抗微生物肽于20世纪80年代早期由Boman从昆虫中分离获得。第一个源自哺乳类动物的抗微生物肽则于1989年从猪小肠内分离获得。目前已在哺乳类、鸟、两栖类、昆虫、植物等中均发现了大量的抗微生物肽，种类达100余种，并且新的抗微生物肽还在不断被发现。在人体，由上皮细胞等合成的抗微生物肽广泛地分布于舌、气道黏膜、小肠、结肠、泌尿生殖道等黏膜表面，形成一道具有防止微生物定植功能的生化屏障。防御素是经典的抗微生物肽，具有广泛的生物活性，能杀灭细菌、真菌、有胞膜病菌、部分原虫。

　　面对目前抗生素开发应用中出现的窘境，真核细胞抗微生物肽――一种抵御外界微生物感染的天然免疫手段的发现无疑为克服抗生物耐药，开发新的抗菌制剂提供了新的途径。

　　以上措施是根据目前研究结果而得，临床应根据实际情况综合应用。由于感染微生态学处于起步发展阶段，尚有很多问题需要加强深入研究。

腊梅

合理应用抗生素：早期经验性用药，并及时根据细菌培养、药敏试验结果调整用药，这是基本要求，并应可能选用窄谱抗生素，如临床确有需要用广谱抗生素的指征，则也不能长期盲目使用。这样做的目的在于尽可能保护肠道正常菌群中的厌养菌，尽可能地保护菌膜屏障功能。
谢谢老师！，下载好好学习！

wlf

在各种耐药菌不继出现的今天，我们真得好好学习感染微生态学了！谢谢老师！

鬼才

回复 1# 野渡无人
   请问，有否该书的电子版供我们下载？这本书我找了很久，没有找到。

野渡无人

尊重李院士的劳动果实！！暂不提供电子版下载！回复 8# 鬼才

不动明王

微生态是应对当前出现大量耐药现象的一个有效的好方法以，谢谢各位老师