抗菌药物联合与单用对比循证分析

桃子妖妖

抗生素联合治疗的目的在于：扩大初始经验性治疗覆盖面，提高治疗方案合理性；通过抗生素间协同作用，增加疗效；用于单药治疗不足以控制的多重感染；减少某些具有较强毒副作用药物的剂量，从而减少不良反应；防止和减少细菌耐药。
    但联合治疗亦有如下缺点：支持联合治疗的证据主要源自体外实验观察结果；某些药物联合将产生拮抗作用；联合用药毒副作用增加，削弱了其减少细菌耐药的优势；同时使用多种抗生素可增加多重耐药菌的产生。
    社区获得性肺炎（CAP）
    2007年美国成人CAP诊疗指南推荐，对入住普通病房者，可予呼吸喹诺酮类单药或β-内酰胺类+大环内酯类联合治疗；对入住重症监护病房（ICU）而无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或假单胞菌感染风险者，可予β-内酰胺类+呼吸喹诺酮类或大环内酯类；如合并假单胞菌感染，则使用β-内酰胺类（哌拉西林-三唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南或美罗培南）+环丙沙星或左氧氟沙星，β-内酰胺类+氨基糖苷类+阿奇霉素或氟喹诺酮类。对青霉素过敏者，可用氨曲南替代β-内酰胺类。
    联合 一些关于CAP治疗的回顾性研究显示，对于重症CAP和肺炎链球菌菌血症患者，抗生素联合治疗可能更有益。
    罗德里格斯（Rodriguez）等对西班牙33个ICU前瞻性队列研究数据的二次分析显示，与单药治疗相比，β-内酰胺类+大环内酯类或氟喹诺酮类两种联合方案均可使合并休克且需血管活性药治疗患者的生存率显著升高；单药与联合治疗对无休克患者的死亡率无影响。

    另一项研究比较了β-内酰胺类+大环内酯类与氟喹诺酮类单药治疗肺炎的效果。结果显示，与单药相比，联合治疗可显著降低重症肺炎[肺炎严重度指数（PSI）为V级]患者第14和30天死亡率（8.2%对26.8%，P=0.02和18.4%对36.6%，P=0.05）；两种方案对轻中度肺炎死亡率的影响无差异。
    米特斯盖（Metersky）等研究发现，当大环内酯类、氟喹诺酮类和四环素类抗菌药物疗效不佳时，应用覆盖非典型致病菌的联合抗感染治疗可降低CAP患者死亡率。联合方案可降低肺炎所致重度脓毒症患者死亡率，加速呼吸机相关性肺炎（VAP）的炎症消退和脱机，这可能得益于大环内酯类的抗菌、免疫调节和抗炎作用。
    由上可见，联合抗菌治疗多用于可能合并非典型病原体感染（特别是非典型病原体感染高发区的CAP）或存在铜绿假单胞菌感染危险因素（结构性肺病、近期应用抗菌药物超过1周、营养不良或存在免疫抑制）的重症CAP患者。

    单药 托雷斯（Torres）等的一项多中心、随机双盲试验结果表明，氟喹诺酮类单药与头孢曲松+左氧氟沙星联合治疗同样安全有效。

    敕市（Chokushi）等发现，与单药相比，联合治疗对合并菌血症的肺炎球菌肺炎患者的死亡率无显著影响，且可增加患者的住院时间。

    弗赖（Frei）等发现，与头孢曲松+阿奇霉素治疗相比， 左氧氟沙星单药治疗使CAP患者的住院时间（LOS）和静脉使用抗菌药物时间（LOIV）分别缩短0.8和1.2天。造成上述结果的可能原因为，单药治疗常采用口服生物利用度好、便于院外口服序贯治疗的氟喹诺酮类药物，因而缩短了住院时间。
    因此，对于轻中度CAP患者，单药治疗的成功率、病原菌清除率及药物不良反应发生率与联合治疗无显著差异，且具有经济学优势。
    医院获得性肺炎（HAP）
    2005年美国胸科学会（ATS）/美国感染性疾病学会（IDSA）指南推荐，对有多耐药病原体感染风险的患者，经验性抗菌治疗应包括氟喹诺酮类单用或与万古霉素（或利奈唑胺）联用，β-内酰胺类+氨基糖苷类。但目前尚无严格证据支持上述建议。
    加尔纳什-蒙特罗（Garnacho-Montero）等对经微生物学证实的铜绿假单胞菌VAP病例进行了回顾性分析。结果显示，联合应用抗生素可显著降低初始抗生素使用不当，而抗生素使用不当与死亡率升高显著相关；在治疗有效的前提下，单药与联合治疗效果相似，这提示在获得药敏试验结果后，将联合治疗转为单药治疗可行且安全。
    阿尔茨（Aarts）以7015例VAP患者为研究对象的荟萃分析显示，VAP经验性单药治疗的效果不劣于联合治疗，两方案的患者死亡率、治疗失败率、二重感染率及药物不良反应发生率均无显著差异。研究纳入的常用单药有碳青霉烯、头孢他定、头孢吡肟、环丙沙星和拉氧头孢等，常用联合方案有环丙沙星+美罗培南、头孢吡肟+左氧氟沙星（或阿米卡星）、氨基糖苷类+头孢他啶（或头孢曲松、抗假单胞菌青霉素、碳青霉烯类）。
    埃兰德（Heyland）等比较了美罗培南+环丙沙星与美罗培南单药治疗VAP的疗效。结果显示，两组间28天死亡率、ICU住院时间、临床和微生物学治疗反应、耐药菌出现率、粪便难辨梭状芽胞杆菌检出率及真菌定植率均无显著差异；对合并假单胞菌、不动杆菌和多重耐药革兰阴性杆菌感染的患者，联合治疗组的初始治疗充分性和感染微生物的清除均优于单药治疗组。
    马尼奥蒂（Magnotti）等发现，单药治疗创伤后绿脓杆菌VAP的微生物清除率高达94.1%。因此无需常规予以联合抗菌治疗。当支气管肺泡灌洗液细菌计数增加或持续阳性时，含氨基糖苷类药物的联合治疗可作为预备方案。
    对新发VAP和难治性革兰阴性菌感染风险较低的患者，单药与联合治疗效果相当；对难治性革兰阴性菌感染风险较高的患者，联合治疗微生物学和临床效果更好，更安全。
    革兰阴性菌血症
    尽管体外和动物实验均支持应用联合抗生素治疗革兰阴性菌血症，但联合治疗是否优于单药治疗仍存争议。
    铜绿假单胞菌 一项纳入200例铜绿假单胞菌菌血症患者的前瞻性研究证实，与单药治疗相比，联合用药可显著降低死亡率（27%对47%）。
    希尔夫（Hilf）等对200例铜绿假单胞菌菌血症患者进行的前瞻性、多中心观察显示，抗菌药物联合与单药治疗两组患者的生存率分别为73%和53%（P=0.02）；在病情严重的患者（需机械通气或合并低血压、昏迷者）中，两组生存率分别为53%和8%（P=0.02）。
    因此，临床上发生铜绿假单胞菌感染时，常需抗生素联合治疗。
    克雷伯杆菌 科尔维柯（Korvick）等研究显示，对克雷伯杆菌菌血症患者，联合与单药治疗的总死亡率无显著差异（82%对80%）；但当合并低血压时，两种方案的患者生存率分别为76%对50%（P＜0.05）。
    一项回顾性研究表明，与单药治疗相比，β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗可降低克雷伯杆菌菌血症患者死亡率，且联合用药组患者48小时生存率亦显著高于单药治疗组（100%对53%）。
    博迪（Bodey）等研究也证实，头孢菌素+氨基糖苷类联合治疗克雷伯杆菌菌血症优于头孢菌素单药治疗。
    肠杆菌属 对于肠杆菌属菌血症患者，联合与单药治疗的总生存率无差异（84%对83%），但抗菌药物联用可提高重症患者（生命体征异常、精神状态差、机械通气和心脏停搏）生存率（73%对50%）。
    假单胞菌 加纳乔（Garnacho）对近年有关假单胞菌感染治疗研究的综述分析显示，对有假单胞菌感染风险的患者，初始治疗时使用两种抗菌药物是合理的。
    抗菌药物联合与单用对比循证分析
    其他 欧洲肿瘤研究和治疗协作组（EORTC）对发生革兰阴性菌血症的肿瘤合并粒细胞减少患者的研究显示，头孢他定联合长程或短程阿米卡星两种方案的治疗有效率分别为81%和48%（P=0.002）；两方案对粒细胞＜100/mm3患者的有效率分别为50%和6%（P=0.03）；头孢他定联合长程阿米卡星组患者发生二重感染的几率显著低于短程组（4%对24%，P=0.02)。
    β-内酰胺类+氟喹诺酮与β-内酰胺类单药治疗需氧革兰阴性杆菌菌血症的研究显示，在病情较重者（菌血症Pitt得分≥4）中，两种方案的28天患者死亡率无显著差异；在病情较轻者（菌血症Pitt得分＜4）中，联合治疗可降低死亡率。
    一项对612例革兰阴性菌血症患者进行的回顾性研究表明，抗菌药物联用的疗效不优于单药治疗；但在有潜在致死性疾病亚组患者中，两种抗菌药物联用所获生存率高于单药（77%对50%）。
    一项对肿瘤合并发热、革兰阴性菌血症患者的研究显示，头孢他定+妥布霉素联合与单药治疗的临床效果相当（94%对95%）。
    研究显示，与β-内酰胺类单药相比，联合用药对革兰阴性菌血症患者的治疗无优势且增加肾脏毒性，但可降低铜绿假单胞菌及其他多重耐药革兰阴性菌血症、发生中性粒细胞减少症的肿瘤患者死亡率，提高重症患者生存率（73%对50%），不影响二重感染发生率。
    最近一项有关β-内酰胺类单药或β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗重度脓毒症的荟萃分析显示，两种方案的治疗效果无显著差异。
    腹腔感染
    腹腔感染的经验治疗常需覆盖肠道革兰阴性杆菌、肠球菌属等需氧菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌。对于继发性腹膜炎，常用抗菌药物有氟喹诺酮类、β-内酰胺类+克林霉素或甲硝唑。
    雅尔卡（Jaccard）等研究发现，哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南-西司他丁单药治疗急性腹膜炎的临床成功率分别为95%和93%。
    伊格（Eagye）发现，当未合并肠球菌感染时，美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦单药或头孢曲松（头孢他啶）+克林霉素联合均可用于腹腔感染的治疗；当合并肠球菌感染时，哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南和替加环素均可作为单药治疗选择。
    科梅塔（Cometta）比较了美罗培南单药与美罗培南+依替米星治疗严重腹腔感染的效果。结果显示，两方案治疗成功率（80%对86%）及二重感染发生率均无显著差异；单药与联合治疗组分别有8和13例患者发生美罗培南耐药。因此，单药治疗对重症腹腔感染同样有效，且在降低依替米星可能的肾脏毒性同时，并不增加耐药菌株产生。
    由于疗效不劣于以氨基糖苷类为基础的传统联合治疗，并可缩短住院日和降低医疗费用，单一药物越来越多地被用于阑尾炎穿孔的治疗。
    当发生阑尾炎穿孔合并脓毒症时，β-内酰胺类单药与β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗两种方案的患者死亡率无显著差异，且氨基糖苷类增加不良反应发生率。
    肺囊性纤维化（CF）合并感染
    目前，对CF合并感染的治疗方案亦存争议。
    艾尔菲克（Elphick）等进行的一项随机对照试验，比较了β-内酰胺类、氨基糖苷类单用及两者联合治疗CF的效果。结果显示，单药与联合治疗对者肺功能、临床症状、细菌学结果及不良反应发生情况的影响均无显著差异。
    中性粒细胞减少症
    上世纪70～90年代，中性粒细胞减少症发热患者的标准治疗是β-内酰胺类+氨基糖苷类，以广泛覆盖可能病原菌、达到杀菌血药浓度、起协同作用并防止耐药。
    但随着新型广谱高效抗菌药物（3、4代抗假单胞菌头孢菌素、氟喹诺酮类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂）问世，因毒副作用少、给药方便、价格相对便宜等优势，单药治疗被更多地用于粒细胞减少症发热患者。
    富尔诺（Furno）等以4795例中性粒细胞减少症发热患者为对象的一项荟萃分析比较了单药与联合治疗的效果。结果显示，单药治疗与包括氨基糖苷类在内的联合治疗同样有效；但当怀疑合并革兰阴性菌感染时，应选择β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗；单药治疗常用于合并革兰阳性菌感染。
    其他研究也表明，β-内酰胺类单药治疗化疗后粒细胞减少症发热患者的疗效不劣于联合治疗（如亚胺培南单药治疗粒细胞缺乏症伴发热患者的效果优于哌拉西林+庆大霉素联合治疗），且前者的二重感染发生率更低、毒副作用更少。
    感染性心内膜炎
    2008年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）感染性心内膜炎防治指南推荐，应选具有协同作用的两种抗菌药物联合治疗，但目前仍缺乏足够证据支持。
    对于自体瓣膜甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染性心内膜炎，常使用β-内酰胺类治疗，在初始3～5天可联合应用氨基糖苷类。研究也表明，与萘夫西林单药相比，萘夫西林+庆大霉素联合治疗可加快细菌清除。
    对于MRSA感染性心内膜炎，万古霉素是主要的治疗选择，疗程至少为4～6周。对于万古霉素不耐受或治疗失败的患者，可选择达托霉素、利奈唑胺或奎宁环基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基-磺酰基普那霉素IA，通常单药治疗已足够。
    肠球菌感染性心内膜炎对青霉素低耐药，可使用氨苄西林或庆大霉素。万古霉素用于氨苄西林耐药或青霉素过敏者。
    人工瓣膜感染性心内膜炎（PVE）常见病原体为凝固酶阴性葡萄球菌，其常对甲氧西林耐药，需联合用药。
    刘易斯（Lewis）等比较了替考拉宁单药和替考拉宁联合其他抗菌药物对感染性心内膜炎患者的效果。结果显示，联合治疗对自体瓣膜心内膜炎的治疗成功率显著高于单药，但对PVE的效果无显著差异。
    法拉格斯（Falagas）对2006年以前所有使用β-内酰胺类单药和β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗感染性心内膜炎的研究进行了荟萃分析。结果显示，单药与联合治疗在患者死亡率、治愈率及复发率等方面均无差异，而单药治疗组的肾毒性发生率更低。
    因此，针对感染性心内膜炎的治疗决策仍需大样本、多中心、随机对照试验以获得明确结论。
    2004年，我国卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》明确规定抗菌药物联合应用指征包括：① 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；② 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；③ 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；④ 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病；⑤ 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应减少毒性大的抗菌药物剂量，从而减少其毒性反应。
    小 结
    CAP 对于PSI V级CAP，β-内酰胺类+大环内酯类或氟喹诺酮类疗效优于其中任一单药治疗；对于轻中度CAP，氟喹诺酮类单药与联合治疗同样有效，且可缩短住院时间，具有经济优势。
    VAP 对于新发VAP和难治性革兰阴性菌感染风险较低的患者，单药与联合治疗效果相当；对于难治性革兰阴性菌感染风险较高的患者，推荐β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗。
    脓毒症 当脓毒症患者存在免疫缺陷、合并严重躯体疾病、致病菌为铜绿假单胞菌或其他多重耐药革兰阴性菌（鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、克雷伯杆菌）时，联合优于单药治疗。
    粒细胞缺乏症 当粒细胞缺乏症患者发生可疑假单胞菌或其他耐药革兰阴性菌感染，出现脓毒症和感染性休克时，应进行联合抗菌治疗。其余情况下，单药不劣于联合治疗，且前者发生二重感染和不良反应的概率更低。
    腹腔感染 对于腹腔感染，单药与联合治疗的疗效无差异，联合使用氨基糖苷类可增加肾毒性且不能减少耐药菌的产生。推荐使用的药物有左氧氟沙星、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、替加环素和β-内酰胺类+克林霉素。
    感染性心内膜炎 由于致死率较高，治疗感染性心内膜炎需尽快杀灭心内膜或心瓣膜赘生物中的病原菌，因此联合治疗更加安全。但尚需更多研究证实。
    综上所述，在治疗重症及多重耐药菌感染风险高的患者方面，抗菌药物联合应用优于单药。
    随着新型抗生素抗菌谱的扩大、抗菌能力的增强，许多单药治疗也可达到既往联合治疗的效果，且可减少不良反应。
  （http://www.cmt.com.cn ）

星火

此情况国内的评估机制很欠缺，可能一些理论偏离实际。可能因为各医院流行病学特点各异。

helena0506

回复 1# 桃子妖妖

桃博士，我一直有一个疑问，儿科临床上的确常用苯唑西林/头孢类+阿奇霉素治疗支气管肺炎或肺炎等，效果的确还不错，头孢类是杀菌剂，而阿奇霉素是抑菌剂，这两者联合有没有什么矛盾的地方？
我记得在读大学的时候，我们老师常说：杀菌剂最好不要和抑菌剂合用，因为当抑菌剂把细菌生长抑制后，杀菌剂无法起到杀菌的作用。不知道这个说法是不是对的？

桃子妖妖

回复 3# helena1982413
     “儿科临床上的确常用苯唑西林/头孢类+阿奇霉素治疗支气管肺炎或肺炎等，效果的确还不错，头孢类是杀菌剂，而阿奇霉素是抑菌剂，这两者联合有没有什么矛盾的地方”？没有矛盾的地方
    “杀菌剂最好不要和抑菌剂合用，因为当抑菌剂把细菌生长抑制后，杀菌剂无法起到杀菌的作用。不知道这个说法是不是对的？”你这种说法是以前的对于这种联用的说法。现在一般是主要是从抗菌谱、PK/PD、后效应几方面来说。具体来说：儿科支气管肺炎多系非典型病原体感染，再鉴于阿奇霉素是浓度依赖性抗菌药物，对于轻症可以单用阿奇霉素，但对于重症或院内肺炎需联用苯唑西林/头孢类抗菌药物，其目的主要是覆盖G+/G-菌。不知这样的解释你满不满意？
      顺便说下这里没有桃博士，只有桃子妖妖哈

helena0506

回复 4# 桃子妖妖

呵呵，谦虚了哈。
当然满意了，但对于阿奇霉素的应用，我记得我以前在儿科呆的时候用的比较少，特别是静脉滴注的更是比较少，但是最近几年开始多起来，我也不知道为什么。
一般是这样的，老师先用青霉素+苯唑西林治疗三天，如果没有效果，就将青霉素换用阿奇霉素。
现在青霉素耐药较普遍。我们儿科大多数是两联用药，一般单用抗生素的时候很少。
现在许多医院普遍存在滥用抗生素的行为，我们经常查到儿科或是PICU有多重耐药菌的孩子，甚至那些刚出生的孩子，只对万古或是泰能敏感，这很让人有些揪心。