文献速递丨孕产妇百日咳疫苗接种、婴儿免疫接种和百日咳风险

小小牧童

团队介绍：空军军医大学唐都医院医院感控循证团队

空军军医大学唐都医院疾病预防控制科现有专职人员 16 人，背景专业包括临床医疗、护理、公卫、检验等。

以 「 传播循证感控理念，培养循证感控人才，推动循证感控实践 」 为宗旨，行而不缀，深学笃行共成长。

                               
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翻译:律玲，审核:许文

导语：

今年以来，我国百日咳发病数明显上升，国家疾控局公布的全国法定传染病疫情数据显示，今年前两个月百日咳发病数是去年同期发病数的近 23 倍，百日咳这个「古老」的疾病，似乎卷土重来了。

百日咳具有高度传染性，主要通过飞沫传播，人群普遍易感，成年人患病后可能症状较轻（常作为隐匿性传染源），但 1 岁以下婴儿作为高风险人群易并发肺炎、脑病、肺动脉高压等，有致死风险。

据分析称，百日咳发病率呈上升趋势，可能受到检测技术提高、疫苗接种后保护作用持续时间较短等多种因素影响。世界卫生组织表示，预防百日咳的最佳方法是接种疫苗。此外，为孕妇接种疫苗可有效预防因年龄太小而无法接种疫苗的婴儿患病。

本篇文章是澳大利亚的研究团队进行的一项基于人群的队列研究，评估了母亲百日咳疫苗的有效性（VE），并确定母亲接种百日咳疫苗是否会影响婴儿接种前 3 剂百日咳疫苗的有效性。

背景

百日咳是一种高度传染性、潜在的严重呼吸道疾病。尽管自引入全细胞和非细胞儿童疫苗以来，百日咳的负担有所减轻，但年幼婴儿的发病率和死亡率仍然很高，占所有百日咳所致住院和死亡人数的 70% 至 90%。

在 2012 年至 2013 年期间的百日咳流行之后，美国和英国提出了为孕妇接种百日咳疫苗（孕产妇接种疫苗）的建议。2014 年至 2015 年，澳大利亚各州和地区采用了孕产妇百日咳疫苗接种项目，在大约 28 周妊娠时实施了白喉-破伤风-无细胞百日咳（dTpa）加强疫苗接种项目。

尽管有强有力的数据支持母体百日咳疫苗接种计划的有效性，但关于保护时间、接种时胎龄的重要性以及初级百日咳疫苗对婴儿免疫应答的潜在影响仍存在争议。目前很少有大规模的观察性研究调查孕产妇疫苗接种对婴儿百日咳免疫预防临床疾病有效性的影响。

本文的目的是 （1）提供母亲百日咳疫苗有效预防婴儿百日咳感染的可靠估计，(2) 使用真实世界的数据调查在人口水平上可能的钝化效应。

方法

所有母亲百日咳疫苗接种计划后出生的胎龄 20 周和/或出生体重 400 克的母亲及其婴儿都有资格纳入队列。测量孕产妇 dTpa 疫苗接种、百日咳感染和协变量的数据来源与母婴队列相关联，包括围产期、出生和死亡登记、住院患者、免疫接种和每个辖区应报告的疾病数据。

在研究期间，建议孕妇在 28 至 32 周的每次妊娠期间接种百日咳疫苗。我们还提取了关于妊娠期间流感疫苗接种状况（是/否），以及流感疫苗是否与 dTpa 共同使用或单独预约的信息。

在有婴儿免疫数据的北领地和昆士兰地区中，我们另外提取了针对 18 个月以下儿童接种的含百日咳疫苗（白喉-破伤风-无细胞百日咳 [DTaP]）的信息。

统计分析

我们使用混合效应 Cox 模型来比较母亲接种婴儿和没有母亲接种记录的以婴儿年龄（月）为潜在时间变量的婴儿的百日咳感染率。我们包括了 2 个随机截取，(1) 状态/区域来解释区域内的聚类，(2) 母亲来解释共享同一母亲的婴儿之间的聚类。在 (1) 第一次百日咳通知日期、(2) 死亡日期或 (3) 数据获得性结束时对婴儿进行审查。

我们拟合了单独的模型来估计针对通报的感染和住院情况的疫苗效应。仅对于北领地和昆士兰地区，在有儿童免疫数据的情况下，我们拟合模型来估计婴儿在 12 个月大时接受 3 剂量系列 DTaP 免疫后的百日咳感染，以评估母亲疫苗接种状态可能产生的效应修正（即「钝化」效应）。

我们使用 Cox 比例风险模型比较了婴儿 DTaP 剂量的百日咳感染率时间变量和 DTaP 剂量数为时间-不同的曝光。

结果

该队列包括 279418 名婴儿，共有 252444 名婴儿母亲：北领地 9996 对母婴，西澳洲 75049 对，昆士兰地区 194373 对。其中，51.7% 在妊娠期间有百日咳疫苗接种记录：妊娠 28 周前 5%（28514028/279418），28-31 周为 28.7%，大于等于妊娠 32 周为 17.4%。1445 名（0.5%）婴儿无法确定孕产妇接种疫苗的时间。

在 18 个月大的婴儿队列中，共发现了 331 例通报的百日咳病例，相当于 118 例每 10 万名婴儿；接种疫苗后的母亲的婴儿中发现 119 例（每 10 万婴儿 82 例），未接种疫苗的婴儿中发现 212 例（每 10 万婴儿 157 例）。

在 331 例百日咳病例中，49 例（14.8%）为

接受母体接种或未接种至少 1 剂含百日咳疫苗的大多数婴儿（分别为 93.4% 和 84.8%）；87.3% 的母体接种婴儿完成了 3 剂 DTaP 系列，76.6% 的婴儿没有接种疫苗生存曲线显示，无论 DTaP 免疫接种如何，没有母亲接种疫苗接种记录的婴儿中百日咳感染更早、更频繁。

讨论

这些结果支持在怀孕期间持续接种百日咳疫苗以减少年幼婴儿中与百日咳相关的发病率。尽管研究发现，在怀孕 27 至 30 周期间接种疫苗的母亲的脐带血中存在更高的抗体亲和力。

最近的研究报道，随着接种疫苗和分娩的间隔时间延长，母亲抗体的半衰期增加，我们没有观察到疫苗接种时间的疫苗效应的显著差异。很少有研究通过母亲的疫苗接种状况来直接测量婴儿免疫接种的疫苗效应。

最近发表的一项针对 376 名婴儿的多中心监测研究显示 2-11 个月大的婴儿中，至少接种 1 剂含百日咳疫苗的接种率为 74%，无母亲接种史的婴儿接种率为 68%。然而，作者承认，他们受到样本量小的限制，并且无法进行分层分析。

在我们更大的基于人群的研究中，我们确定了第三剂量 DTaP 的效果在 18 个月大时百日咳的发病率较低。结合已发表的文献我们认为母体抗体可能「钝化」婴儿对初级免疫的反应，但骨髓和/或婴儿抗体足以保护母体疫苗的婴儿免受感染。然而，还需要进一步的研究来证实我们的发现。

▼表2. 根据严重程度、部位和免疫特征对

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学习中，对于孕妇预防百日咳，提供了另一个有效的措施