【感染科普笔记2023-11-20】赵鸿丨感染相关噬血细胞综合征的诊疗体会

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讲者丨赵鸿（北京大学第一医院感染疾病科）
整理丨丁健/宋芳琳（青岛市黄岛区中心医院
审核丨吴怀英（聊城市第三人民医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
感染相关噬血细胞综合征是由病毒、细菌或真菌引起的全身性组织细胞增生和全血细胞减少性疾病，临床表现多样，缺乏特殊检测指标。因此，加强对疾病的认识，实现早诊断、早治疗、改善预后、降低死亡率至关重要。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，北京大学第一医院感染疾病科赵鸿教授从一个病例开始，给我们详细讲述了感染相关噬血细胞综合征的诊断、治疗等相关知识。


病例介绍
25岁女性，房间隔缺损修补术后发热半月，体温基本在40℃以上，午后比较明显，5天内白细胞总数从7.6×109/L下降到5.2×109/L，血红蛋白从119g/L下降到101g/L，血小板从128×109/L下降到99×109/L，血象两系降低，腹部CT显示脾大，不能完全除外细菌感染。会诊后建议右侧病灶腹股沟肿物穿刺培养、淋巴结活检、病理并培养，完善铁蛋白、sIL-2R和NK细胞功能检测。
提出会诊原因如下：①发烧持续时间比较长；②出现了血象至少两系的降低；③脾大；④术后手术部位切口不愈合，可能是长期存在感染，有慢性炎症。所以，不排除噬血细胞综合征(HLH)，建议检测铁蛋白等相关检测，寻找病原微生物。结果显示：①WBC 3.5×109/L，NE 60.6%，PLT 37×109/L，ALT 1294 U/L，AST 2427 U/L，ALP 288 U/L，GGT 391 U/L，LDH 3950 U/L，肌酐635 umol/L，CRP 53.65mg/l，FIB 1.52g/L；②铁蛋白大于7500 ng/ml，sIL-2R 20192 pg/ml，结果明显增高，CD107a激发试验显示NK细胞脱颗粒功能正常；③淋巴结活检可见噬血现象；④腹股沟囊肿穿刺液，培养出洋葱伯克霍尔德菌。下面结合病例，理顺以下噬血细胞综合征(HLH)诊断思路。
一、HLH的诊断标准
（一）原发：分子诊断符合HLH（基因诊断）
（二）继发：符合以下8条指标中的5条（临床诊断）

• 发热：体温>38.5℃，持续>7d；
• 脾大；
• 血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能降低所致；
• 高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L或高于同龄人的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L或低于同龄人的3个标准差；
• 在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；
• 血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500ug/L；
• NK细胞活性降低或缺如；
• sCD25（可溶性白介素-2受体）升高。
  

首先要明确是否存在细菌感染，确定细菌感染和HLH之间存在因果关系。在所有的HLH中，半数左右诱因都是感染相关的。相比早期确定病原微生物的方法，除了简单的传统培养方法之外，现在大家可能更为熟悉的都是关于mNGS的，但是古老传统平台的检测方法，在病原微生物的诊断方面依然发挥着重要作用。新检测技术确实为明确病原微生物种类带来了很多便利，也实现了阳性检出率的明显提高，mNGS确实有很多独特值得推崇的地方。如抗生素、激素的应用对于mNGS对病原微生物检出影响都要比传统检测平台几率低很多，但是检测出的病原微生物，要结合临床情况判断它的临床意义。
二、感染相关噬血细胞综合征（IAHLH）诊断
确定检出的病原微生物和HLH之间的因果关系非常关键，从以下几个方面确定因果关系：

• 确定感染在先，HLH在后；
• 用病原微生物感染可以解释包括HLH在内的疾病全貌；
• 用抗感染治疗和相应HLH相关治疗，完全能够达到取得治疗效果的评估。
  

从这三方面确定病原微生物和HLH之间的因果关系在诊断IAHLH方面非常重要，同时还需要评估患者各器官功能状态，从而能够指导下一步治疗。
三、感染相关噬血细胞综合征（IAHLH）治疗
IAHLH诊断要同时做三部分工作：①确定病原微生物；②确定病原微生物和HLH之间的因果关系；③做脏器功能评估，从而能够很好把握病人诊断和治疗。

• 确定病人是EB-HLH，后续治疗需要鉴别是哪一种淋巴细胞受累。B细胞受累，用含利妥昔单抗治疗效果较好；非B细胞受累，积极给予HLH-94方案或者是HLH-2004方案治疗，效果不好需要做造血干细胞移植。
• 确定HLH是由利什曼原虫引起，只需要给予抗利什曼原虫治疗，用含利妥昔单抗、两性霉素B就可以治好利什曼原虫-HLH，不需要用VP16治疗。
• 确定噬血是由非EB非利什曼原虫-HLH，在抗感染治疗基础之上，加不加VP16？这时可能需要结合患者SOFA脏器评分，在抗感染治疗基础之上，加激素治疗。SOFA脏器评分≥3，可能会用到VP16。
  

四、IAHLH最常见病原微生物研究
文献和研究显示，IAHLH最常见的病原微生物是病毒（70%）。病毒相关的感染引起的HLH中最常见的是EB病毒（43%），CMV病毒占9%，其他疱疹病毒占10%。人类疱疹病毒引起的HLH，在所有的IAHLH中占一半以上，艾滋病毒、流感病毒、细小病毒B19都可以引起HLH。
除了病毒之外，可以引起IAHLH的微生物中细菌约占20%。细菌感染中最常见的是结核杆菌，其次是立克次体和葡萄球菌、大肠杆菌等。文献中寄生虫相关HLH中，利士曼原虫HLH是最常见的，疟原虫、弓形虫都可以引起HLH。真菌感染相关HLH中，最常见真菌是荚膜组织胞浆菌（48.6%）。全国多中心601例IAHLH病因分析中，疱疹病毒是最常见的，EB病毒和CMV病毒在病毒类原因中占绝大多数。中国特色布氏杆菌、大肠杆菌、结核分枝杆菌，真菌中利士曼原虫占比较高，其次还有比较少见的蓝氏贾弟鞭毛虫及坏死性淋巴结炎。
王昭教授团队在2020～2022年研究，非EB病毒相关IAHLH，对病因做了分析，病毒感染病原体中巨细胞病毒、疱疹病毒6型占比较高，还有HIV、汉坦病毒、戊型肝炎病毒。细菌感染中跟国外报道一致，结核杆菌是最常见的，还有中国特色布氏杆菌、非结核分枝杆菌、李斯特菌。寄生虫中也跟国外报道一样，利士曼原虫、疟原虫、肺吸虫，曲霉菌、组织胞浆菌，各有一例。
北大医院单中心19例IAHLH病人分布，主要是EB病毒和CMV病毒。细菌中结核杆菌、非结核分枝杆菌、布氏杆菌都可以见到。真菌中有一类病人是白念珠菌感染相关，病毒是最常见引起IAHLH的病原微生物，其次是细菌、真菌、寄生虫。病毒中最常见的是人类疱疹病毒，导致人类疾病的疱疹病毒共有8种。最常见EB病毒是疱疹病毒4型，CMV病毒是5型。这8种儿童时期感染的疱疹病毒，并不会从人体消失和清除，它在粘膜上皮细胞、淋巴细胞、上皮细胞长期存活，在免疫功能低下时导致人类疾病。
IAHLH-EBV中最常见的EB病毒可引起多种疾病，如传染性单核细胞增多症、慢性活动性EBV感染、EBV-HLH、淋巴增殖性疾病、肿瘤性疾病和其他一些慢性疾病。诊断EBV-HLH，一定要在全血或血浆中或组织中，有EB病毒活跃复制的证据，如EB病毒核酸阳性或EBER阳性，并且要排除其他可能导致HLH的原因。诊断EB相关HLH时，不能仅凭EB IgM阳性或IgG阳性就诊断EB-HLH，抗体只能作参考。诊断EB-HLH后，一定要确定受感染细胞类型。B淋巴细胞受累的，预后明显比较好，用力妥昔单抗治疗就可以，非B细胞受累预后不好，即使做干细胞移植以后也不是很理想，用力妥昔单抗治疗不行。B淋巴细胞受累EB病毒感染的病毒量通常都会稍微低一点，诊断EB-HLH，确定受感染淋巴细胞类型非常重要。
IAHLH-CMV病原学确诊方法是分子生物学，还有组织学标本可以做原位杂交、组化、病理、血清免疫学，如IGM和IGg抗体阳性只是作为一个提示，还要进一步寻找核酸复制的证据。CMV感染，如果只有DNA阳性，只是能够诊断CMV感染。当诊断CMV病时，有两种形式，在DNA阳性基础之上，病人有发热、乏力、肌痛、不舒服表现，这是CMV综合征；如果在某一个脏器有侵袭性活跃复制时，称之为CMV终末器官疾病，如CMV脑炎，CMV视网膜炎、肺炎等。文献提示，如果要诊断IAHLH-CMV，一定是免疫组化找到了抗原或者CMV细胞病变，无论是免疫功能正常还是免疫功能低下人群，多数病人包括患儿都已经有了CMV肺炎。
IAHLH-登革热病毒，单从临床表现上很难区分病人是否发生HLH。登革热Ⅰ型病毒和Ⅳ型病毒比较容易出现HLH。病人如果在登革热之前曾经有过感冒、流感样表现或有其他感染，或者是病人登革热的时候，AST水平非常高，这些病人容易出现HLH。
在一些特殊的环境中，如在ICU，常见病原微生物跟ICU特定的常见病原微生物相关。如细菌感染在ICU比较常见，细菌导致HLH比病毒多见。还有一些特殊人群，如用生物制剂的IBD病人，用TNF-α患者容易出现IAHLH-CMV。65岁以上老年人应用生物制剂患者出现HLH的时候，最常见病原微生物是结核杆菌。
五、IAHLH治疗用依托伯苷VS不用分析
从以往的文献来看，IAHLH用和不用依托伯苷，临床结局并没有太大差别。非IAHLH-HIV用和不用依托伯苷也没有太大差别，但是前面提到的病例用了依托泊苷之后，血象升高，体温恢复正常，用和不用仍然是需要考量的。通过文献和研究来看，如王昭教授团队的非EB相关的HLH病人，当确定了病原微生物之后，加强抗感染治疗，但是一部分病人用了依托泊苷，所以用和不用，在病人疗效上并没有太大差别。
2022年发布的《中国噬血细胞综合症的诊断和治疗指南》非常明确指出，EB相关病原微生物的治疗，主要根据受染淋巴细胞类型来确定用不用VP16治疗。非B细胞受累，要用VP16治疗；非EB病毒相关是抗病毒微生物治疗为主；患儿IAHLH，有细胞因子标准，γ干扰素水平超过75 ng/L，而且IL-10水平超过60 ng/L的患者，需要用VP16治疗。
六、重症学会发的诊疗指南中，继发性HLH患者按照病情轻重分为轻中重三度

• 仅有凝血/外周血象异常、无器官功能障碍的轻症患者：仅给予病因相关治疗、仅在疾病快速进展者给予激素治疗；
• 中等程度器官功能障碍者（脏器功能的SOFA/pSOFA评分＜=2，凝血/外周血象异常不计分）：积极给予病因治疗并强烈建议给予激素治疗；
• 重度器官功能障碍者（至少某个器官障碍的SOFA/pSOFA评分>=3，凝血/外周血象异常不计分；或因器官功能障碍需行替代治疗、如正压通气、肾脏替代治疗、血管加压素、体外生命支持等）：给予病因和激素治疗，并根据基础疾病情况给予依托泊苷单独或联合其他免疫调节剂治疗。
  

目前认为用器官功能的损伤评估来决定用不用VP16治疗是比较合理的。病人的器官功能障碍比较轻，可以抗感染治疗；疾病进展比较快，可以考虑激素治疗；器官功能脏器损伤非常重，如肝损伤，胆红素水平在100以上，肺功能氧和指数在200以下，肾脏的功能肌酐值300以上，建议直接用依托泊苷。器官损伤在轻和重之间，建议积极用激素，依托泊苷暂时不建议。治疗方面，抗感染的基础之上加不加依托泊苷，可能还需要积累更多的资料，肿瘤相关的HLH引起的病死率和IAHLH引起的病死率和自身免疫疾病相关的HLH的病死率相似，都在20%-30%之间。
小 结
临床上遇到感染性疾病患者时，病人有发热、血象两系降低、脾大、不明原因的肝损伤，要高度警惕，明确病原微生物的同时，一定要及早启动铁蛋白、血脂、纤维蛋白原的检测，必要时还要及早启动NK细胞活性和CD25的活性检测，及早评估病人是否符合8条中的5条标准，同时做脏器功能的评估，能够确定病原微生物和HLH之间的因果关系，明确IAHLH时，病原方面EB病毒要单独讨论。利士曼原虫-HLH，只要给予抗感染治疗就可以，并不需要其他特殊的治疗。非EB和非利士曼原虫-HLH，在抗感染的基础之上，要根据器官的损伤程度来决定激素和VP16的应用，IAHLH无论是诊断还是治疗都具有非常大的挑战性，需要我们积累更多的经验。
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谢谢老师分享，又涨知识了

梦凡zzz

路过学习，谢谢老师分享！

zzq0

路过学习，谢谢老师分享！

梅花丁

感染相关噬血细胞综合征，学习了，感谢分享