【感染科普笔记2023-11-14】卢水华丨耐多药结核病临床研究进展和方向

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讲者丨卢水华（深圳市第三人民医院）
整理丨倪明珠（芜湖市第二人民医院）
审核丨王玉兰
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
目前全球结核病形势不容乐面，耐多药结核病日益受到关注，在SIFIC2023年“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自深圳市第三人民医院的卢水华主任详细介绍了世界范围内耐多药结核病的临床研究进展和方向，分析耐多药结核病的治疗观念和思路转变。



一、WHO全球结核病报告说了什么？
（一）2021年WHO全球结核病报告
2021年，8个国家占据了全球结核病例超过三分之二的病例：其中印度占28%、印度尼西亚占9.2%、中国占7.4%、菲律宾占7.0%、巴基斯坦占5.8%、尼日利亚占4.4%、孟加拉国占3.6%、刚果民主共和国占2.9%。
（二）2021年WHO全球结核病报告
2021年，MDR/RR-TB发病病例比例最大的国家：印度占全球病例的26%、俄罗斯联邦占全球病例的8.5%、巴基斯坦占全球病例的7.9%，中国与后两者相当，居第四位；中国结核病负担（绝对数）全球第三，治疗成功率较高（中国94%，全球85%）。中国医生对结核病的治疗疗程时间较WHO推荐的六个月方案延长至九个月至一年，可能是治疗成功率高的原因之一；中国耐多药结核病负担（绝对数）全球第四，治疗成功率低于全球水平(中国53%，全球60%)。
二、WHO耐多药结核病指南说了什么？
从世界上来看，关于结核病的治疗，长程方案是WHO指南主推方案，但缩短疗程是大势所趋，由于新药和老药新用证据，2016年以来指南变化巨大、更新频繁。
（一）2020年主要方案

• 短程含BDQ、注射剂方案  9～11个月
• 个体化、长程方案  18～20个月
• Flq耐药的BPaL方案  6～9个月
  

（二）《2021年全球报告》
109个国家使用贝达喹琳，90个国家使用长程方案，65个国家使用短程方案（孟加拉方案及其延伸）。
（三）2022年12月MDR-TB首推方案

• BPaL方案  6～9个月
• 短程含BDQ、全口服方案  9～11个月
• 个体化、长程方案  18～20个月
  

所有耐多药结核病患者，无论是否同时对氟喹诺酮类耐药，均可从两种（较长或较短的）全口服治疗方案中获益。建议药物种类越少越好、不要注射剂、疗程越短越好、氟喹诺酮类耐药也一样。
三、中国耐多药结核病治疗（大型临床试验）现状
中国没有原创的结核病治疗方案，照搬WHO指南又遭遇“水土不服”，患者很多，但缺少资源做临床研究，目前呈现疫情十分严峻（待解决）、指南变化太快（跟不上）、指南还不成熟（不好跟）、国际研究火热（难适应）、国内研究较少（有机会）的情况，需要进一步解决。
四、治疗策略探索和药物/方案研发的新方法、新启示
（一）疫苗研究
截至2022年9月，共有16种候选疫苗处于临床试验阶段：4种处于第一阶段、8种处于第二阶段、4种处于第三阶段，包括预防结核感染和结核病，以及帮助改善结核病治疗效果的候选疫苗。
（二）诊断研究
就开发中的测试，产品或方法的数量而言，诊断管道已大大扩展，其中包括：检测结核病和耐药性的分子测试、检测结核病感染的干扰素-γ释放测定、检测结核病的基于生物标志物的测定、使用数字胸片筛查结核病的计算机辅助检测，以及检测结核病的新一类气溶胶捕捉技术。
（三）治疗研究
2022年9月，有26种治疗结核病的药物处于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期试验。这些药物包括：17个新的化合物、2个获得加速监管批准的药物、1个最近被美国FDA在抗菌和抗真菌药物的有限人群途径下批准的药物，以及6个重新利用的药物。目前至少有22项临床试验来评估治疗结核病的药物和方案。
（四）结核病治疗临床研究面临的挑战

• 评估活动性肺结核的严重程度（对研究对象进行初始分层）
  

许多临床试验一致表明，空洞性病变的预后和治疗结果较差。最近的回顾性分析表明，患有空洞病灶和高细菌负荷的患者可能需要超过6个月的治疗时间，而对于非空洞性最小病变的患者，4个月的治疗与6个月的治疗相比没有劣势。因此，在制定针对活动性肺结核病的治疗方案时，需要考虑到不同类型和严重程度之间的差异，并根据具体情况进行个体化治疗。
2.理解细菌对药物的耐受和耐药（阻断耐受和耐药之间的联系）Tolerance & Resistance
考虑到细菌群体中存在的不同类型和数量，并采取相应措施来针对这些问题进行个体化治疗。细菌可以产生一种耐药细胞群体，这些细胞处于休眠状态，对抗生素的杀伤具有耐受性（tolerance）。由于缓慢生长导致的药物耐受性可能是遗传编码或非遗传编码的，并将细菌置于高水平耐药的道路上，主要通过“靶向”突变来介导。从耐受到耐药进化途径的发现强调了一种可能性，即可以消除耐受细胞以防止从表型上抵抗性亚群中发展出遗传抵抗性的治疗策略，并缩短治疗时间。
3.确定治疗完成后复发风险高的患者（对研究对象进行治疗反应分层）
在治疗期评估治疗反应，对不同反应的患者进行分层（如PET-CT，Xpert循环数），可以帮助医生更好地了解哪些患者需要更长时间或更强效的治疗，并采取相应措施来预防结核病的复发。
4.优先考虑有前途的药物组合（对研究对象进行治疗反应分层）
由于来自十个主要类别中已批准或正在进行临床开发中的三、四和五种药物组织潜在组合数量巨大，因此首要任务是开发一种理性预测最佳表现治疗方案的方法。为了优先考虑方案组合药物的疗程，以最大限度地缩短治疗时间并杀死所有结核分枝杆菌，可以采取以下几个步骤帮助医生更好地治疗结核杆菌感染，并提高患者预后和生活质量。
（1）测量每种药物覆盖不同感染部位的效果如何。
（2）测量每种药物抑制或杀死每个分枝杆菌亚群所需的剂量。
（3）测量在典型给药间隔期间是否维持足够的浓度。
5.适应试验设计
传统的临床试验对活动性结核病的持久治愈的评估本质上是缓慢的，并涉及非常大的患者队列，随后需要长时间的跟踪。为此，提出了自适应试验设计。自适应设计是一种替代传统随机对照试验（RCT）设计的方法，简化和加速Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，以评估不断增长的药物候选品管道。在传统的RCT中，患者根据一致的随机分配方案分配至对照组和干预组。在自适应试验中，观察和分析患者结果在预定的中期点，并可以根据这些观察实施预定的研究设计修改。这样可以更灵活地进行试验设计，并有可能更有效地利用资源。
（1）优点：①提高效率：自适应设计可以潜在地减少试验所需的样本量，以及完成试验所需的时间和成本。②灵活性：自适应设计允许根据中期结果进行修改，这有助于优化研究设计并改善患者结果。③道德考虑：自适应设计可以帮助最小化患者接受无效治疗或有害副作用的风险。
（2）缺点：①自适应设计可能比传统RCT更复杂，这可能需要更多资源和专业知识来实施。②风险：自适应设计的灵活性可能会增加偏倚风险。③挑战：使用自适应设计可能需要额外的监管审查和批准。


小 结
尽管近二十余年对结核病进行了积极研究，但在生物学认知方面仍然有限，这种不确定性阻碍了对发病的理解和疾病的治愈。近年来，学术界、制药业和非营利组织之间的合作倡议带来了新的机遇和有前景的药物候选管道。持续开展临床研究仍是解决临床问题的途径，需要采取新型“抗进化”药物来消除耐受性亚群中的耐受细胞，防止从表型上抵抗性亚群（耐受）发展出遗传抵抗性（耐药），并缩短治疗时间。今后需要继续采取加强监测和诊断、改进治疗方案、开发新药物和疫苗、加强卫生保健系统和社区参与，以及促进全球合作等综合性的方法来解决耐药结核病问题。
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