【感染科普笔记2023-11-5】周密丨血液肿瘤患者艰难梭菌感染诊治现状与困惑

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讲者丨周密（苏州大学附属儿童医院）
整理丨周密（苏州大学附属儿童医院）
审核丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会

血液肿瘤患者是各种感染的高危人群，发生各种感染是病情变化快、病情重、救治难，血液肿瘤患者发生艰难梭菌感染救治更难。SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会，苏州大学附属儿童医院的周密教授对血液肿瘤患者艰难梭菌感染诊治现状与困惑进行了讲解。分享如下。



《中国艰难梭菌医院感染预防与控制指南》指出：艰难梭菌与其他革兰阳性耐药菌如MRSA、VRE有许多共同的流行病学特征。当患者的皮肤和环境都受到污染时，医护人员的手也可能因触摸环境或患者而受到污染。艰难梭菌能形成芽孢，酒精不能杀灭芽孢。因此，通常不建议含醇的速干手消毒剂用于艰难梭菌感染（CDI）的预防。也是由于这个原因一直CDI一直受到感控的高度关注。
尽管对于艰难梭菌的关注度很高，但目前对于艰难梭菌感染仍有很多不足和困惑。
一、艰难梭菌的诊断仍然不足？
艰难梭菌的疾病负担严重，根据美国的数据2011年，全国艰难梭菌感染的估计负担为476,400例（95%置信区间[CI]，419,900至532,900），2017年为462,100例（95%可信区间，428,600至495,600）。艰难梭菌带来的疾病负担：

• 临床方面可导致患者出现死亡、脓毒症、结肠切除、毒性巨结肠、严重腹泻、肠穿孔、继发性感染、入住ICU、肾功能衰竭等。
• 经济学方面再次入院、住院费用、急诊住院时间、医药费、支付费用、报销费用、报销罚款等等方面。
• 在人文方面抑郁、焦虑、PDSD、社交、旷工、失去劳动力、恐惧重复感染、恐惧其他感染等。我国的艰难梭菌的流行病学已有一些数据发表，但仍有空白。现有的数据（PMID 35219837）提示中国大多数临床艰难梭菌分离株ST3、35和54为主；ST37在中国的比例远高于其他地区。在中国，艰难梭菌的耐药性与其他国家相似，对红霉素、克林霉素和氟喹诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星）的耐药性较高。中国临床艰难梭菌对万古霉素和甲硝唑的易感性很高，但最近有报道称对甲硝唑有一些耐药性。
  

国内血液病患者人群的艰难梭菌流行病学数据就更为有限。近年高质量的研究较缺乏。浙一的一项较早时间的研究（PMID 25596117）中，对2009年至2013年间接受化疗或造血干细胞移植的患者进行了艰难梭菌筛查。21名血液肿瘤病房患者和14名骨髓移植患者被诊断为CDI，累计发病率分别为1.89/1000 和 3.69/1000 患者日。单因素分析显示，接受依托泊苷治疗的患者患CDI的风险增加（比值比4.25，95%置信区间1.32～13.64）。只有一名患者死亡，CDI不是主要原因。确定了10种序列类型，其中ST-3和ST-54最为常见；未检测到高毒力ST-1（核糖型027）和ST-11（核糖型078）。艰难梭菌菌株 CDI的发生率在接受化疗的患者和接受造血干细胞移植的患者之间没有差异。化疗患者的唯一危险因素是依托泊苷治疗。
二、艰难梭菌存在过度诊断？
艰难梭菌感染人之后存在一定的定植比例。感染和定植的过程可以分成多个不同的阶段。



《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》的诊断标准为：患者出现中至重度腹泻或肠梗阻， 并满足以下任一条件：①粪便检测 CD 毒素或产毒素 CD 结果阳性；②内镜下或组织病理检查显示伪膜性肠炎。这个诊断标准相对较容易满足。





但是，分子诊断时代，由于艰难梭菌可能存在定植等不同的阶段，诊断方面存在潜在的过度诊断倾向。其中一项研究（PMID 32196881）分享如下：

• 方法：通过检测223名HSCT受者的非腹泻监测粪便来估计患者被产毒艰难梭菌定植的概率。
• 结果：预期的假阳性和观察到的阳性临床结果数量相似。20名被诊断为CDI的患者在检测当天的粪便数量、相关症状和记录的形成粪便的天数方面，也与142名腹泻和艰难梭菌阴性粪便的患者相似。
• 结论：许多被诊断为CDI的HSCT受者，实际上可能代表定植状态，或存在导致腹泻的其他原因。
• 诊断管理：包括将CDI诊断限制在毒素阳性，患者将粪便检测限制在症状更严重的患者可以减少假阳性诊断的数量。
  

2021年中华预防医学会制定了CDI的感染诊断标准（临床诊断和确诊）。在临床处理实际患者时应当分层处理：
（一）临床诊断

• 危险因素：使用抗菌药物、住院史、年龄大于65岁、使用质子泵抑制剂、化疗、患有慢性肾脏病、管饲或其他免疫功能缺陷。
• 临床表现症状可由单一腹泻到发热、腹痛、腹胀、恶心和呕吐等全身性感染症状重症患者出现伪膜性肠炎严重的并发症有中毒性巨结肠、肠梗阻、肠穿孔和休克等，分为轻中度重度和重度伴并发症。
• 注意：排除有腹泻症状的其他常见肠道疾病，如肠易激综合症、炎症性肠病等。
  

（二）确诊

• 符合临床诊断病例
• 同时内镜检查、样本的快速检测、样本的核酸检测、细胞毒性实验、样本中艰难梭菌的分离培养鉴定、高毒株RT027型和RT078型艰难梭菌的鉴定任一结果阳性。
  

三、血液病人群艰难梭菌诊断、治疗、预防的痛点和难点

• 对于血液病的患者而言，导致腹泻的因素很多。艰难梭菌感染只是其中之一。
• 对于类似血液病这样的高危人群而言，一方面要避免诊断的不足，另一方面还要避免诊断过度。现在已经有一些研究探索多维度的艰难梭菌诊断工具。
• 同时，对于艰难梭菌的治疗策略，也已经积累了一些临床证据，这些临床证据和现有的指南有一定差异。并且也要考虑到类似非达霉素在国内不可及这样的现实问题。
• 一些新的研究增加了对于万古霉素预防性使用的建议，但是基于国内的流行病学现状，危重症患者人群相对少，耐药率低。这些新的证据建议审慎的态度对待。
• CDI的预防策略
  

注：ACG：美国胃肠病学会；IDSA/SHEA:美国感染病学会和美国医疗流行病学学会；ESCMID：欧洲临床微生物学和感染病学会；FMT：粪便微生物群移植
近期发表在柳叶刀（PMID 37062301）上的文章讨论了对于艰难梭菌治疗初始缓解和临床预后的问题，并建议采用新的定义。该定义增加了对于可能复发患者的持续随访建议。
建议使用一组新的临床试验终点，初始缓解和持续缓解：1～2天内每天3次或者更少的非成形性排便。

• 初始应答
  

（1）在完成CDI初始治疗后的第2天（即在10天治疗的第11天和第12天评估），若研究者认为患者腹泻有显著改善，可以停止CDI的治疗。
（2）判断腹泻是否改善可依据下列一项或多项：每天不规则排便次数≤3次；排便次数较前减少50%以上，大便量减少75%以上（造口术或直肠收集装置）；或达到布里斯托大便量表1～4类的排便情况。
   2.持续应答
有初始缓解且在完成初始 CDI治疗后30天内不需要再接受CDI治疗的患者（即在10天疗程的的第40天进行评估）。

SHEA官方期刊发表的综述指出，对于移植患者的抗感染管理存在五大痛点和难点：

• 肾移植患者的无症状菌尿；
• 造血干细胞移植患者的粒缺伴发热；
• 肝、肺移植患者的抗真菌预防；
• 左心室辅助装置感染；
• 艰难梭菌感染。
  

对于艰难梭菌感染而言，痛点在于：

• CDI在HSCT和SOT受体中引起显著的发病率和死亡率；
• 在药物、黏膜炎、免疫抑制剂和移植物抗宿主病的背景下，区分感染和定植的诊断挑战仍然令人担忧；
• 最佳检测策略、无症状筛查的意义以及预防的作用是关键的不确定性因素。同时也提出了两条实际操作性不是很强的办法：①让多学科团队参与实施协调干预措施，以管理CDI；②平衡一级或二级预防的潜在益处与新出现的抗生素耐药性病原体的风险。
  

小结

• CDI的诊断能力不足和诊断过度是亟待解决的问题。
• 定植和感染的尺度是CDI诊断与治疗需要考虑的重点问题。
• 新的预防和治疗策略有助于改善CDI的诊疗的合理性。
  

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封面图片来自网络图文：王小虾

aaalxl

学习了，谢谢老师分享！

王雪7

我们医院从来没有检出过艰难梭菌，不知道是没有还是检不出来

c陈思s

学习了，谢谢老师分享！

LJMX0211

谢谢老师分享，已学习

林_ARa7z

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匆匆那些年

我们没有监测出艰难梭菌

大宝1

学习了，谢谢老师分享！