【感染科普笔记2023-10-27】探秘病原微生物专栏丨还“懒汉病”一个真相！

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作者：朱波（宜宾市第一人民医院）

         肖亚雄（宜宾市第一人民医院）审核：温海楠（承德医学院附属医院）



您是否听说过“懒汉病”？这是一种常被忽视的人畜共患病，由一种叫做布鲁菌的细菌引起。患者常因乏力、无精打采、容易疲劳、不易消除、身体发懒、不能干活而得名。但是，这种病并不是因为懒惰而得的，而是因为接触了受感染的动物或其制品。
布鲁菌病在全球范围内广泛流行，每年有超过数十万人感染，给人类健康和经济带来巨大的损失。更令人担忧的是，布鲁菌还曾被一些国家用作生物武器，具有极高的危害性。那么，我们应该如何认识和预防这种疾病呢？本文将为您揭开布鲁菌病背后的秘密。

布鲁菌是因1886年David Bruce在马尔他岛从死于“马尔他热”的士兵脾脏中首次分离出来而得名。目前，布鲁菌属（Brucella spp）包括10个已确认的种：6个陆生菌种-马耳他布鲁菌（又称羊布鲁菌）、流产布鲁菌（又称牛布鲁菌）、猪布鲁菌、犬布鲁菌、绵羊布鲁菌、沙林鼠布鲁菌、3个海洋菌种-海豚布鲁菌、鲸种布鲁菌、鳍脚布鲁菌和一个最近从乳房植入体分离的来源不明的新种--意外布鲁菌（Brucella inopinata）。

从它的名字，我们一目了然的知道其可能来源于哪种动物，同时也不难看出不同的种表现出特定的宿主偏好，所以在询问接触史的时候以上动物要考虑周全。

微生物学特性

布鲁菌是兼性胞内寄生的革兰阴性球杆菌，其菌体微小（0.5～0.7um）×（0.6～1.5um），镜下呈“细沙样”（图1），无荚膜，无鞭毛，无芽孢。专性需氧，生长缓慢，生长温度20～40℃，最佳生长温度35～37℃。在血琼脂平板上孵育24～48h，可形成直径0.5～1mm，无色、凸起、边缘整齐的小菌落（图2、3），脲酶试验阳性（图4）。

敲重点：镜下呈“细沙样”的短小革兰阴性球杆菌、生长缓慢（菌落细小）、脲酶试验阳性一定要谨防布鲁菌。


图1 流产布鲁菌，菌落涂片SBA 48h（革兰染色×1000）


图2  马耳他布鲁菌 SBA 72h（自临床微生物学检验图谱）


图3 马耳他布鲁菌 巧克力平板 72h（自临床微生物学检验图谱）


图4 脲酶试验阳性（自临床微生物学检验图谱）
流行病学与传播布鲁菌病是一种细菌性人畜共患病，其发病和感染控制与驯养动物中该病发病率密切相关。人类布鲁菌病通常与职业暴露或家庭接触感染动物或其制品有关。流行地区的农民、牧民、兽医以及屠宰场和肉类加工厂员工均有职业暴露风险。从事畜牧业者的家庭成员也面临风险。布鲁菌病可通过进食、吸入该菌及黏膜或皮肤暴露感染。羊种及猪种布鲁菌在历史上曾被数个国家发展为生物武器，并或可被用于生物恐怖主义。该细菌对阳光、电离辐射和中等热量敏感，煮沸和巴氏杀菌可将其杀灭，但耐冷冻和干燥。其抗干燥的特性使该菌处于气溶胶形式时稳定，有利于空气传播。
毒力与致病机制布鲁菌感染的确切病理生理机制有待明确，但一般认为，一旦布鲁菌通过各种途径侵入机体，可被多核和单核巨噬细胞识别，凝集素促进病原菌附着于这两种细胞，脂质救生筏（lipid rafts）有助于病原菌逃避机体的防御机制。布鲁菌的毒力因子包括尿素酶和含布鲁菌的囊泡（BCV），其中尿素酶可以在细菌通过口腔通道时逃避胃液的杀菌作用，而BCV可使细菌逃脱免疫系统的识别，并提供酸性环境破坏抗生素的活性。布鲁菌脂多糖（LPS）成分和外模蛋白25有助于细菌在单核巨噬细胞内存活。简而言之，布鲁菌利用各种机制在宿主细胞内生存和增殖，引起持续性感染和慢性炎症。
临床表现及诊断布鲁菌病几乎均有发热，并可伴有大量出汗，尤其是盗汗。19世纪发现的两个特征可将布鲁菌病与伤寒、疟疾等其他热带发热原因区别开：①若不经治疗，布鲁菌病体发热呈波状，持续数周后体温转平，此后可再出现发热。②布鲁菌病所致发热中约半数患者伴有肌肉骨骼系统症状和体征。总体来说，布鲁菌病通常符合以下三种表现模式之一：类似伤寒但不太严重的发热性疾病；见于幼儿的发热和通常为髋关节或膝关节的单关节炎；见于老年人的长期发热、痛苦和腰或髋关节疼痛。诊断线索包括至流行地区的旅行史、在微生物学诊断实验室工作、食用未经高温消毒的乳制品（包括软奶酪）、动物接触史、意外接种兽用布鲁菌疫苗以及在流行环境中的患者家庭成员有类似疾病史。敲重点：发热呈波浪状、关节疼痛、流行病学史、接触史。
微生物学检测及生物安全从血液、脑脊液、骨髓、关节液或组织抽吸物或活检样本中分离到布鲁菌可明确诊断，阳性率通常在50%～70%，应培养至少4周。最近笔者使用梅里埃VITRO全自动血培养系统和梅里埃PLUS瓶检出3例布鲁菌，平均57.1小时血培养呈阳性，并使用VITEK MS质谱仪进行快速鉴定，2株鉴定到属，1株鉴定到种为流产布鲁菌。所有培养物应在适合处理危险病原体的封闭条件下处理。疑是布鲁菌感染标本均应在生物安全柜内进行操作，如检出布鲁菌，因其为第二类病原微生物，因此对于我国大多数医院的微生物实验室（二级生物安全实验室），只能进行样本的初步检测（如涂片染色、培养鉴定），不具备进一步研究（如传代培养、动物实验）的条件。除了培养外，还有一些其他的诊断方法，例如血清学检测、分子生物学检测和动物接种试验等。所有动物和人类的布鲁菌病病例均应向有关公共卫生机构报告。
治疗与预防根据《哈里森感染病学》推荐成人布鲁菌病治疗方案是肌内注射链霉素（每日0.75～1g，治疗14～21日）联合多西环素（每日2次100mg，治疗6周）。在临床试验和观察性研究中，接受这种治疗后的患者中5%-10%发生复发。WHO的推荐方案是利福平（600～900 mg/d）联合多西环素（100mg每日2次）治疗6～8周。国家抗微生物治疗指南（第二版）推荐首选方案：多西环素+庆大霉素；次选：多西环素+利福平或复方新诺明+庆大霉素。在选择药物时，应注意以下几点（具体咨询临床药师）：

• 链霉素对肾脏和耳蜗有毒性，不适用于孕妇、儿童或肾功能不全者。
• 多西环素对牙齿和骨骼有不良影响，不适用于孕妇、儿童或哺乳期妇女。
• 利福平可引起血液系统、肝脏和神经系统的副作用，需定期监测血常规、肝功能和神经系统状况。
• 庆大霉素可引起耳毒性和肾毒性，需监测听力和肾功能。
• 复方新诺明可引起过敏反应、血液系统和肝脏的损害，需监测血常规和肝功能。
  

目前，一些国家已使用以减毒活布鲁菌株（如牛种布鲁菌19BA或104M株）为基础的疫苗以保护高危人群，但仅显示了短期效果，且反应原性高。亚单位疫苗已得到开发，但其价值不确定，目前尚无法推荐。兽医预防的主要工作是国家承诺对牛群/羊群进行检测，并主动对动物进行免疫。食用前对所有乳制品进行巴氏灭菌防止动物向人类的传播。
小结

• 布病为人畜共患病，其病原菌为布鲁菌，为第二类病原微生物，未知样本的初步检测、鉴定可以在BSL-2级实验室内进行，但进一步的相关研究操作（动物实验、菌株传代培养等）应在BSL-3级实验室内进行。
• 血培养提示：镜下呈“细沙样”的短小革兰阴性球杆菌、生长缓慢（菌落细小）、脲酶试验阳性一定要谨防布鲁菌。
• 布病发热多呈弛张热或波浪热，常伴有关节疼痛，询问病史和接触史对于疾病的诊断有着重要作用。
• 所有动物和人类的布鲁菌病病例均应向有关公共卫生机构报告。
  

参考文献[1] 陈东科，孙长贵《临床微生物学检验图谱》（电子书）.[2] 胡必杰，潘珏，高晓东《哈里森感染病学》英文第3版，中文第1版.[3] 王辉，马筱玲，钱渊，李若瑜，曾建平《临床微生物学手册》第2卷，第12版.[4] 国家卫生计生委合理用药专家委员会，《根据国家抗微生物治疗指南》（第二版）.相关阅读
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图文：王小虾

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