【感染科普笔记2023-9-22】马玉燕丨疱疹病毒感染与防控

nionline

讲者丨马玉燕（复旦大学附属中山医院感染病科）
整理丨孔晓明（溧阳市人民医院感染管理科）
审核丨刘欢（襄阳市中心医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会

疱疹病毒（herpes virus）是一群有包膜的DNA病毒，生物学特性相似，归类为疱疹病毒科。目前总共发现了100多种，可以分为Alpha、Beta、Gamma三大类（亚科）。马玉燕教授介绍了疱疹病毒的特点和分类，并从感染现状、预防和治疗、疫苗研究情况等方面详细介绍了8种人类疱疹病毒的研究进展。



一、疱疹病毒简介
（一）中等大小、结构相似、有包膜的DNA病毒。
（二）与人类有关的疱疹病毒称为人类疱疹病毒HHV。
（三）感染类型：增殖性感染、潜伏性感染、整合感染和先天性感染。
（四）除水痘-带状疱疹病毒感染外，原发感染多为隐性感染。
二、疱疹病毒的分类，共有α、β、γ三个亚科



三、不同疱疹病毒的研究进展
（一）单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2
1. HSV感染现状
(1) 据WHO估计，全球有37亿50岁以下的人(67%)感染HSV-1，是口腔疱疹的主要原因；
(2) 全世界有4.91亿年龄在15-49岁之间的人(13%)感染HSV-2，是生殖器疱疹的主要原因；
(3) 多数无症状，但可引起疼痛且会复发的水泡或溃疡；
(4) HSV-2感染会增加获得和传播HIV感染的危险；
(5) 免疫受损者中（包括AIDS患者）症状更严重，复发更频繁；
(6) 极少数情况下，HSV-1可导致更严重的并发症，例如脑炎（脑部感染）或角膜炎（眼部感染）；
(7) HSV.2可出现一些罕见并发症，包括脑膜脑炎（脑部感染）和播散性感染；
(8) 新生儿疱疹：很少见，但很严重，可能导致持久的神经系统残疾或死亡；新生儿在分娩期间接触单纯疱疹病毒可导致感染；妊娠后期首次感染单纯疱疹病毒者，新生儿疱疹感染风险最大。
2.HSV相关进展


3.HSV的防治：“无药可医”，需要疫苗，仍需探索
(1) 抗病毒药物如阿昔洛韦、泛昔洛韦可以帮助降低症状的严重程度和频率，但不能治愈感染。
(2) 现阶段，疫苗开发主要集中于 HSV-2 作为靶抗原进入所必需的糖蛋白，且在自然感染期间主要针对中和抗体应答。
(3) 接种的疫苗可以将HSV-2抗感染的免疫作用充分发挥出来，调动体内体液免疫与细胞免疫的功能，从而清除体内感染的HSV。
(4) 有效的预防性疫苗尚未达到临床试验的严格要求。
（二）水痘-带状疱疹病毒VZV
1.VZV的相关进展2022年中华皮肤科杂志发了一个《中国带状疱疹诊疗专家共识》（2022版）。主要进展就是抗病毒药物。以前带状疱疹的抗病毒药物主要是阿昔洛韦、伐昔洛韦，现在有一个新药溴呋定，具有高选择性、高抗病毒性，而且对肾功能影响比较小。2023年4月国产溴呋定片（华纳药厂）获批上市。





2.VZV的预防——治未病，防患未然
（1）一般措施：带状疱疹患者应采取接触隔离措施；水痘和免疫功能低下的播散性带状疱疹患者还应采取呼吸道隔离措施直至皮损全部结痂。
（2）接种疫苗：减毒活疫苗（ZVL，默沙东，2006年5月FDA获批）、重组亚单位疫苗(RZV，葛兰素史克，2020年6月我国正式上市)。我国百克生物带状疱疹疫苗2023.4.10获批减毒活疫苗(商品名：感维)，一针管十年。
（三）巨细胞病毒CMV
1.主要特点
(1) 只感染人，唯一宿主，感染细胞肿大，并形成巨大的核内包涵体，呈“猫头鹰眼”状。
(2) 弱致病因子：通常隐性感染，少数有临床症状，可长期带毒形成潜伏感染。仅免疫抑制(生理性或病理性)者才易引起CMV病，免疫低下者可引起肝炎、间质性肺炎、视网膜炎、脑炎。
(3) 潜伏部位：唾液腺、乳腺、肾等。
(4) 传播途径：接触感染、先天感染、血源性感染、性传播感染等。
(5) 细胞转化与致癌潜能：宫颈癌、结肠癌等中检出率高。
2. CMV——“移植巨魔”
因其对移植受者危险严重，关于实体器官移植（SOT）受者CMV感染诊治的国际指南将其称为“A transplantation troll---移植巨魔”。原因如下：
(1) 人类血清阳性率：30%-97%。
(2) 造血干细胞移植(HSCT)受者、SOT受者、HIV感染者中CMV感染几率不仅远远高于正常人，且体内潜存的CMV会出现再激活，导致CMV病。
(3) 直接途径：损害感染的靶器官，导致组织侵袭性CMV病。
(4) 间接途径：诱发SOT受者的移植物功能丧失、诱发HSCT受者发生移植物抗宿主病（简称GVHD），增加死亡率。
3.CMV感染的实验室检测方法
CMV-DNA定量：灵敏度和特异性高，国际指南推荐的首选诊断方法；但国内不同平台QNAT检测值在质控、灵敏度、方法学方面均存在差异，且目前国际上也缺乏统一的阳性阈值。因此，未来需要在不同移植人群中确定标准检测方法和统一的具有临床意义的阈值。
4.CMV感染的诊断
移植后CMV感染发生率报道差异较大，主要因为诊断标准和依据不统一。如何明确CMV体内再激活，何时抢先治疗，均是临床的诊治难点。
5. CMV感染的防治药物
更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦等。有一些新的靶点药物已经进入了临床和上市阶段，包括pUL97蛋白激酶抑制剂（马利巴韦）和CMV末端酶抑制剂（包括莱特莫韦和HN0141）。
6.CMV的耐药问题
(1) 由于CMV基因突变导致其对1种及以上抗病毒药物失去敏感性称为耐药。
(2) 耐药的发生主要是针对抗CMV感染的一线药物更昔洛韦/缬更昔洛韦。
(3) 不同人群对CMV天然耐药的发生率不同。
(4) 目前常用的抗CMV药物毒副作用明显，且部分CMV病毒株对更昔洛韦、缬更昔洛和膦甲酸钠等存在耐药，长期使用抗病毒药物也容易诱导CMV耐药。
(5) 可以采用免疫学策略治疗耐药CMV感染，比如CMV特异性免疫球蛋白、输注CMV特异性T淋巴细胞。
7.SOT受者CMV感染的防治策略
普通预防和抢先治疗。目前，不同的移植中心采用不同的预防策略，很多移植中心采用两种策略相结合。
(1) 普遍预防：针对所有SOT受者处于病毒感染的高风险期给予一段时间的抗病毒药物。
(2) 抢先治疗：针对体内早期检测出有CMV复制、但无相关临床症状的受者应用抗病毒药物，以阻止疾病的进展。常用药物：更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦等核苷类似物，该类药物作用机理是通过与病毒UL54基因编码的DNA聚合酶竞争达到抑制病毒DNA复制的作用。
8. CMV的疫苗
前途渺茫、任重道远，目前尚无比较好的疫苗。
（四）人疱疹病毒6型HHV-6
随着NGS技术的发展及应用，HHV-6检出越来越多。分HHV-6A和HHV-6B 2个亚种，其生物学、免疫学、分子生物学特征方面差异较大。HHV-6A致病作用不明，AIDS患者中更常见。HHV-6B致病性更强，少数婴幼儿因免疫低下，可引起幼儿急疹（又称婴儿玫瑰疹）；除免疫低下(如先天性免疫缺陷、艾滋病、长期服用免疫抑制剂等)外，绝大多数人感染后为隐性携带者，终身都不会产生明显症状；免疫低下者可重新激活并可能危及生命，出现发热、皮疹，以及肝炎、肺炎、骨髓抑制、脑炎和移植排斥等更严重后果。
1.HHV-6在肝移植患者中的间接作用
(1) 使CMV病的发生率增高、病情恶化。
(2) 与HCV之间的关系存在争议。
(3) 是侵袭性真菌感染和其他机会性感染的独立危险因素。
(4) 是肝移植术后发生急性排斥反应和移植物功能障碍的相关危险因素。
2.HHV-6的防治：一筹莫展，仍需努力
尚无有效的特异性防治措施，尚无有效的疫苗。
（五）人疱疹病毒7型HHV-7
研究更少，与HHV-6高度同源。利用CD4分子作为其受体感染靶细胞，主要潜伏在外周血单核细胞和唾液腺中。可致幼儿急疹、玫瑰糠疹、慢性疲劳综合征和移植后感染。传播途径目前尚不十分明确(HHV-7在唾液腺和唾液中持续存在，因此考虑唾液传播为主要途径，是否存在宫内感染和母乳传播尚有争论）。
尚无有效的治疗措施：抗病毒药物的敏感性的报道较少，可选用阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦等核苷类似物；对更昔洛韦的敏感性要弱于HHV-6和CMV。尚无有效的疫苗。
（六）EBV
Epstein和Barr于1964年首次成功地从 Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞中发现，形态结构与其它疱疹病毒相似。主要侵犯B细胞，有增殖性感染及非增殖性感染两种感染形式。
1. EBV可引起许多非肿瘤性疾病
主要包括：传染性单核细胞增多症（IM）、慢性活动性EBV感染（ CAEBV）、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（EBV-HLH）、造血干细胞移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）。
2. EBV与许多自身免疫性疾病相关
主要包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SS）、多发性硬化（MS）等。其中EBV与MS的研究被评为2022年Science年度十大科学突破之一。
3. EBV与“长新冠”
2021年6月17日，WHO与布朗大学等研究团队主要研究发现许多长期COVID症状可能不是 SARS-CoV-2病毒的直接作用结果而是COVID-19病毒诱导的EBV再激活的并发症。
4. EBV与肿瘤
EBV是一种重要的肿瘤相关病毒，国内研究比较多的就是鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤（一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤）。
5. EBV的实验室检测
比较权威的是核酸载量检测和EBV原位杂交，能定位EBV感染的细胞。
6. EBV相关疾病的抗病毒治疗进展
EBV相关疾病复杂，多数EBV-IM有自限性，也有重症，抗病毒治疗对于部分人群有效。未来研究重点应关注抗病毒治疗时机和优选人群。
7. EBV疫苗
尚无获批的疫苗。目前EBV疫苗的研究已经有了点点星光，其中EBV候选疫苗mRNA-1189在2022年初进入I期临床试验；纳米颗粒候选疫苗MDX-2201同时搭载了EBV多种抗原的铁蛋白在2023年进入临床前研究阶段。
（七）人疱疹病毒8型HHV-8
也称KSHV (Kaposis sarcoma herpes virus)。主要存在于艾滋病卡波济肉瘤组织和艾滋病患者淋巴瘤组织中，与卡波济肉瘤的发生、血管淋巴细胞增生性疾病(原发性渗出性淋巴瘤、Castleman病等)及一些增生性皮肤疾病的发病有关，可通过性传播。
小 结

• 疱疹病毒是一群有包膜的DNA病毒，其中有八种病毒(单纯疱疹病毒1、2型，水痘-带状疱疹病毒，人巨细胞病毒，EB病毒和人类疱疹病毒6、7、8型)可造成人类疾病，这类病毒被统称为人类疱疹病毒(HHV)。
• HHV1和HHV2（单纯疱疹病毒HSV1和HSV2）的防治：“无药可医”，需要疫苗，仍需探索。
• HHV3（水痘-带状疱疹病毒VZV）的防治：带状疱疹患者应采取接触隔离措施；水痘和免疫功能低下的播散性带状疱疹患者还应采取呼吸道隔离措施直至皮损全部结痂。目前有疫苗。
• HHV5（巨细胞病毒CMV）的防治：移植巨魔，且有一定的耐药率，目前尚无比较好的疫苗。
• HHV6的防治：尚无有效的特异性防治措施，尚无有效的疫苗。
• HHV7的防治：尚无有效的治疗措施，抗病毒药物的敏感性的报道较少，尚无有效的疫苗。
• HHV4（EBV）的防治：与肿瘤有关，无有效抗病毒药，尚无获批的疫苗。
• HHV8的防治：主要存在于艾滋病卡波济肉瘤组织和艾滋病患者淋巴瘤组织中。
  

“本平台所有文章欢迎大家转发到朋友圈、群内学习，但若需转载至公众号或其它平台发布，请先联系小编确认同意”
封面图片来自网络图文：王小虾

aaalxl

学习了，谢谢老师分享！

高山雪莲W

讲解内容很细，对疱疹病毒感染有了较全面了解，谢谢分享！

jcyyhlb

课件讲解很详细，了解学习了谢谢老师。

c陈思s

学习了，谢谢老师的分享！