【感染科普笔记2023-9-21】杜小幸丨MDR铜绿治疗：单药OR联合

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讲者丨杜小幸（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）
整理丨孙睿（四川省宜宾市第一人民医院）/孙双凤（河南省洛阳正骨医院）
审核丨许缤（石家庄市人民医院）
来源丨SIFIC 2023 “全国感控与耐药感染”联合大会
临床中常见的的革兰氏阴性杆菌中，铜绿假单胞菌可能是困扰大家最主要的病原体。由于铜绿假单胞菌的耐药机制非常复杂，其治疗的复杂程度远远高于CRE和CRAB。来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科的杜小幸教授为我们带来多重耐药铜绿假单胞菌的治疗新进展，为医疗机构多重耐药菌的感染防控提供新的思路。



一、铜绿假单胞菌倍受关注的原因
铜绿假单胞菌是临床常见致病菌，广泛存在于潮湿环境，耐药形势严峻，医疗环境适合铜绿假单胞菌的生长，因此面临较大的防控压力。
（一）DTR铜绿假单胞（难治性铜绿假单胞菌）具有以下三个特征

• 强大的适应宿主的能力，在机体内长时间定植；
• 强大的毒力基因，容易侵袭到人体，形成生物被膜；
• 强大的耐药性。
  

（二）浙江大学医学院附属邵逸夫医院ICU环境样本的铜绿假单胞菌调查发现，采集自环境的样本7193个，CRPA阳性80个，主要分离自溢水口内壁、下水口表面、治疗车、呼吸机和床头柜。在有水源的环境、呼吸机甚至洗手液中铜绿假单胞菌分离率高，导致人与人、环境与人之间就容易播散，交叉感染。
（三）CR-PA的感染预后较差，病死率高。CR-PA血流感染 患者30天病死率为30%，产碳青霉烯酶的CR-PA感染患者的30天病死率高于非产碳青霉烯酶的CR-PA感染患者。这可能是由于铜绿假单胞感染治疗方面存在治疗不充分的问题。
二、铜绿假单胞菌治疗：单药OR联合
（一）初始联合治疗的目的2007年的铜绿假单胞菌感染治疗专家共识中建议在初始的24小时内联合给药，后期可以根据病情分层，进行降阶梯治疗。
2019年欧洲的优化MDR铜绿假单胞菌感染治疗方案中，当患者有严重的并发症，如中性粒细胞减少或严重免疫抑制；患有结构性肺病，实体肿瘤；患者既往有MDR/XDR铜绿定植；3月内曾使用抗铜绿假单胞菌β-内酰胺抗菌药物治疗；所在的医疗机构有15-20%MDR铜绿流行，应开展针对MDR铜绿假单胞菌感染的经验性治疗。当有明确的细菌鉴定及药敏试验结果时，开展目标性治疗。目标性治疗可选用碳青霉烯类、多粘菌素类、氨基糖苷类药物。也可选用新的抗菌药物，如头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、普佐拉米星。但患者病情严重时，我们是否敢于选择单药治疗呢？
治疗方案优化主张结合患者、病原体和抗菌方案基础上选择单药或者联合治疗。对全国医院感染铜绿假单胞菌抗菌药物的敏感性调查发现，其敏感性参差不齐，很难确认单药治疗的有效性。所以，在抗菌药物选择的压力下，初始联合能够保证患者的治疗有效。早期联合用药能保证初始治疗的充分，可降低重症血流感染病死率。初始治疗联合用药最根本的原因是因为对抗菌药物的敏感性无法做一个很好的预判，不得已而为之，初始联合是为了保证病人安全。
（二）铜绿假单胞菌耐药机制
铜绿假单胞菌的耐药机制复杂程度最高，而且每家医院的耐药谱和耐药特征均不相同。从研究结果来看，华东地区的碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌产KPC酶占比较大，而浙江高于上海，北京碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌产KPC酶就更少，存在地区差异性。中国产KPC酶的铜绿假单胞菌ST分型ST-463，属于中高危分型，受到全世界的关注。
铜绿假单胞菌可产KPC酶、产金属酶、产OXA-232，更重要的是膜孔蛋白的丢失，细胞外膜外排泵的高表达，靶位改变、生物膜形成等，造成了铜绿假单菌治疗困难。
（三）单药OR联合

• 2018年的一项针对铜绿假单胞菌引起急性侵袭性感染的研究中，建议对于经验性治疗方案，48-72小时内使用可能有效的抗生素，以便迅速减少细菌种群，避免选择耐药突变体（或异耐药菌株中的耐药亚群），并增加菌株至少对两种抗生素中的一种敏感的可能性。对于目标治疗方案，如果感染是严重脓毒症或脓毒性休克，中枢神经系统感染，心内膜炎，中性粒细胞减少症（<500/ul）以及对β-内酰胺类药物耐药时可考虑选择联合治疗。
• 2013年的一项研究，对于铜绿假单胞菌引起的血流感染，进行经验性治疗，无论是单药还是联合对死亡率的影响没有统计学意义。结论显示对于铜绿假单胞菌感染的初始治疗，单药治疗是充分的、恰当的。
• 2021年的一项多中心回顾性观察性队列研究纳入了2009年-2015年期间的1277名铜绿假单胞菌菌血症患者，其中MDR铜绿假单胞菌感染患者比例＜10%，单药和联合治疗效果无差别。
• 一项大型Meta分析得出结论，铜绿假单胞菌所致的血流感染或肺炎，单药和联合治疗没有差异性。但该研究纳入的文献多为回顾性分析，一半以上的文献发表距今超过30年，铜绿假单胞菌的耐药性已经有了较大的变化。该研究没有针对不同的具体方案、部位以及感染严重程度做分析，亚组分析中前瞻性和回顾性数据有较大的差异。
• 国际指南对于铜绿假单胞菌感染的建议：对于MDR/XDRA 感染，根据耐药机制不同，建议的治疗方案有所区别，但没有对单药或联合给药给出建议。对于DTR铜绿假单胞菌感染，根据感染部位不同，IDSA及CSCMID给出的推荐治疗方案有所区别。（如下图所示）
  

大量文献表明，铜绿假单胞菌的治疗到底是单药还是联合的证据都不充分，无明显差异。即使是联合给药，如果初始治疗不充分、不恰当，联合给药效果也不会好。联合给药的目的是为了保证初始治疗充分和恰当的同时，还应评估预后和病原学清除率两个指标。联合给药对于特殊人群如粒细胞缺乏的血液恶性肿瘤患者的预后会更好。
小 结铜绿假单胞菌联合给药的最大益处在于增加适当充分经验治疗的可能性，而非考虑药物的体内协同作用或是避免细菌耐药的产生。虽然Meta分析未能提供清晰证据支持铜绿假单胞菌感染联合治疗，但综合各项研究，联合治疗在某些情况下依然存在优势。对于重症感染患者、PA感染的血液恶性肿瘤患者、PABSI患者，建议经验性治疗时采用联合治疗，以提高适当经验治疗的比例。
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封面图片来自网络图文：王小虾

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