【感染科普笔记2023-9-13】王萌冉丨感染病年度TOP10

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讲者丨王萌冉（复旦大学附属中山医院）
整理丨徐丽（宁波市鄞州区第二医院）
审核丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
人类与感染的斗争方兴未艾，进入21世纪，人类经历了非典、埃博拉，以及最近几年在全球范围内肆虐的新冠疫情，人们与感染性疾病的斗争从未停止。随着医学与科技的发展，人类应对这类疾病的方法不断取得突破。王萌冉教授选取了2022-2023发表于Embase、Pubmed、Medline的10篇高质量文章进行讲解，借鉴了2023年4月在丹麦哥本哈根召开的第33届欧洲临床微生物学和传染病学年会（ECCMID）的专题报告。



一、HIV（人类免疫缺陷病毒）抗逆转病毒治疗在抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）中非常有效，但迄今为止还不能根治HIV病毒。HIV病人需要终身抗逆转录病毒治疗，基本需要每日服药，因此有必要寻找临床有效的替代方案，开发长效抗病毒治疗药物抑制病毒复制。





本篇文章是2022年6月份发表在Nature上，关于联合抗HIV抗体可持续抑制病毒的研究。本研究是一项I期临床试验， 评估两种广谱HIV特异性单克隆抗体3BNC117和10-1074联合使用在HIV患者中的安全性、耐受性和有效性。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在急性/早期感染阶段根据接受和不接受ART治疗分为两个组，随机分为接受抗体逆转录病毒治疗组及安慰剂组，接收24周治疗及随后的24周观察。研究结果：抗体联合治疗可抑制HIV病毒复制，研究过程没有三级及以上不良事件出现，但是在治疗结束24周左右抗体清除后出现病毒复制反弹。本研究的局限性：样本量较小，未研究是否存在其它获益及抗体半衰期问题对病毒抑制效果维持时间。
二、Herpes-viruses（人类疱疹病毒）多发性硬化是一种病因不明的慢性中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，目前的流行病学证据支持EB病毒的可能病原学作用，但其中的因果关系证据仍没有定论。以下这篇文章是2022年1月份发表在Science上，阐述了EB病毒与多发性硬化发生过程的关联。





研究方案：选择1000余万美国军队服役军人队列，超过6200万份血液样本EBV阴性个体多发性硬化的纵向调查研究，其中955人在服役期间被诊断为多发性硬化症。研究中有801例确诊多发性硬化患者和1566例对照组，其样本可用于评估EBV感染状态。从结果中发现，与CMV病毒相比，EBV阳性组多发性硬化的发病率较对照组有明显区别。EBV血清学检查阳性与EBV血清学检查阴性组多发性硬化发病的HR为32.4。研究结果表明801例MS患者中只有1例在最后一次样本中成EBV阴性，首次血清学监测EBV 阳性到MS发病中位时间约为5年。感染其他病毒不增加MS的风险。本研究为EB病毒感染与MS发生相关性提供了有力证据，对今后抗病毒药物及免疫调节剂治疗也提供了潜在意义。
三、Mpox以往猴痘在非洲地区零星爆发，在2022年4月之前，在猴痘病毒流行的非洲地区以外，很少有人类感染的报告，而目前在世界范围内都有猴痘病例发生，其传播性、危险因素、临床表现和感染的结果尚不明确。这篇文章2022年8月发表在NEJM杂志上，是首个非流行地区的猴痘研究。这是一项横跨5大洲16个国家的全球合作研究。报告了2022年4月27日至6月24日期间在16个国家的43个地区诊断的528例感染病例（均为PCR确诊病例），研究描述其流行病学、临床表现、预后等。研究结果：98%的感染者为男男性行为者；75%的感染者为白人；41%的感染者感染了人类免疫缺陷病毒；性传播途径占95%；中位潜伏期约7天；95%的患者出现皮损（75%的感染者为肛门-生殖器病变，41%的感染者为粘膜病变）。





四、COVID-19(新冠病毒)奈玛特韦是一种蛋白酶抑制剂，具有体外抗SARS-CoV-2的活性，而利托那韦增强的奈玛特韦可以降低感染delta和早期Omicron的高危人群发展为严重COVID-19的风险。然而在最近的BA2、BA2.12.1、BA.4、BA.5奥密克戎变异株激增期间，人们对奈玛特韦-利托那韦的有效性知之甚少。



这篇文章是2023年2月发表在柳叶刀上，利用真实世界数据平台评估了美国科罗拉多州SARS-CoV-2亚型冠状病毒（BA2、BA2.12.1、BA.4、BA.5）感染期间奈玛特韦-利托那韦治疗对早期新冠肺炎门诊患者28天住院、死亡率和急诊就诊的影响。研究方法：收集了2022年3月26日至8月25日期间感染SARS-CoV-2的28167位未住院成年患者，进行了倾向匹配、回顾性、观察性队列研究。纳入标准：患者的SARS-CoV-2试验阳性；服用奈玛特韦-利托那韦。排除标准：在SARS-CoV-2检测阳性后10天内接受其他SARS-CoV-2治疗；SARS-CoV-2检测阳性时已住院、SARS-CoV-2检测阳性早于奈玛特韦-利托那韦用药前10天。主要终点是28天的全因住院治疗。研究结果：21493例符合研究纳入标准，9881例患者接受了奈玛特韦-利托那韦治疗，与末接受抗病毒治疗相比，奈玛特韦-利托那韦治疗可减少28天的全因住院人数和28天全因死亡率。这篇文章是奥密克戎株流行期间第一批对于非住院患者奈玛特韦-利托那韦有效性的评估，但研究也有其局限性，研究中心单一，部分参与研究的人员可能在研究中心以外也接收了医疗服务，一部分接收治疗的人员没有核酸检测结果，推测可能是抗原的广泛使用相关。
对于新冠患者的急性低氧性呼吸衰竭建议使用持续气道正压同期（CPAP）和高流量鼻导管吸氧（HFNO），这些非侵入性呼吸策略的有效性和安全性存在不确定性。新冠方面的第二篇文章是2022年2月发表在JAMA杂志上，关于新冠患者合并急性低氧性呼吸衰竭是使用CPAP或HFNO的有效性和安全性的研究。



本研究收集了2020年4月到2021年5月英国和泽西岛的48家急症护理医院的1278名新冠肺炎合并呼吸衰竭的患者，将其分随机分为三组，分别接收CPAP、HFNO及常规氧疗。主要结果是30天内气管插管及死亡率。研究结果：CPAP组气管插管或30天内的死亡率（36.3%）与常规吸氧组（44.4%）相比显著下降。HFNO组气管插管或30天内的死亡率（44.3%）与常规吸氧组（45.4%）没有显著差异。
五、细菌感染2022年艰难梭菌（CD）感染也得到广泛关注，CDI复发率超过20%，目前针对复发性CDI的治疗方案很少，且没有解决微生物组被破坏的问题。下面这篇文章是2022年1月发表在NEJM杂志，SER-109是一种研究性微生物组治疗剂，由纯化的厚壁菌门孢子组成，用于治疗复发性CDI。



研究方法：这是一项三期双盲、随机、安慰剂对照组试验。纳入标准：有3次或3次以上艰难梭菌感染(包括符合条件的急性发作)的患者在标准抗生素治疗后接受SER-109或安慰剂 (每天4粒胶囊，连续3天)。排除标准：未接受毒素检测或检测结果阴性。主要疗效目的是显示SER-109与安慰剂相比在降低治疗后8周内艰难梭菌感染复发风险方面的优越性。在试验开始时进行艰难梭菌毒素检测诊断，并根据年龄和接受的抗生素进行随机分层。研究结果：SER-109组较安慰剂组复发率明显下降；SER-109组较万古霉素组复发率也明显下降；SER-109组胃肠道不良反应与安慰剂组相似；SER-109组胆汁酸浓度较安慰剂组升高，胆汁酸可以抑制艰难梭菌孢子萌发。



六、抗菌药物耐药性与治疗



抗菌素耐药性(AMR) 对世界各地的人类健康构成重大威胁。2022年在柳叶刀上发表了2篇AMR相关的文章。第一篇是迄今为止对抗菌素耐药性负担的最全面的估计；第二篇是首次对11种主要感染综合征中与33种细菌性病原体的死亡率进行全球综合估计的研究。
我们重点解读第一篇文章，这项研究的目的是关于2019年204个国家和地区的23种病原体和88种病原体-药物组合中可归因于细菌性耐药性并与之相关的死亡和残疾调整生命年。研究分为五个组成部分：感染导致死亡人数、可归因于特定感染性疾病的死亡比例、可归因于特定病原体的死亡比例、对抗菌药物具有耐药性的特定病原体百分比、以及与这种耐药性相关的死亡风险或感染持续时间。根据2019年的预测统计模型，约495万例死亡与抗菌药物耐药性有关，127万例死亡直接归因于抗菌药物耐药性。其中前三位感染部位，分别为下呼吸道感染、血流感染、腹腔感染；根据病原学排序前六位分别为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌。在地区层面：撒哈拉以南非洲地区因耐药性导致的全年龄死亡率最高，为每10万人中有27.3人死亡。





了解了抗菌药物耐药性的现状后我们了解下治疗方面的“武器”。MDRO治疗选择有限，尤其是CRE、ESBLs、MDR-PA等都是临床常见的棘手问题，特别是产金属酶的病原体临床“武器”就更少了。头孢地尔是近年来新上市的一种铁载体头孢菌素，被批准用于治疗产金属酶的耐碳青霉烯病原体治疗。



这是一项多中心、随机、描述性研究，在患有严重CR感染的患者中研究头孢地尔及最佳治疗方案（根据当地实践）治疗效果评估。研究结果：头孢地尔的临床治愈率（75%），明显高于BAT组（28.6%）；头孢地尔治疗后病原体清除率为62.5%，远高于BAT组（14.3%）；在产生NDM的病原体中，头孢地尔根除了70.0%，而BAT组根除了0%；28天全因死亡率中头孢地尔治疗ACM低于BAT组（6.3%VS57.1%），唯一在第28天死亡的患者具有表达NDM-1的CR阴沟肠杆菌，并且显示其对头孢地尔耐药。
另外一项研究是是个APEKS-NP研究，是一项双盲非劣效性研究，患有医院获得新肺炎危重症患者头孢地尔与美罗培南治疗结果比较。研究结果：头孢地尔与美罗培南在临床治愈率和病原体清除率方面无明显差异，头孢地尔组28天全因死亡率低于美罗培南组。
七、真菌感染根据WHO的真菌警示级别显示，优先关注级别中排位第一的是隐球菌。



隐球菌性脑膜炎是HIV高发地区成人脑膜炎的最常见原因，也是全球与HIV相关死亡的第二大原因，大多数死亡发生在撒哈拉以南非洲地区。目前临床常用的基于2周两性霉素B脱氧胆酸盐的方案具有高毒性，氟康唑单一疗法疗效不佳。两性霉素B脂质体可能适用于隐球菌性脑膜炎的短期诱导治疗，因为它可以更高的剂量给药，药物诱导的毒性较低，具有较长的组织半衰期，并可以有效渗透到脑组织中。这篇文章是2022年3月发表在NEJM杂志上，关于单剂高剂量两性霉素B脂质体治疗隐球菌脑炎的研究。研究收集了844例HIV阳性隐球菌脑膜炎成年患者。患者被随机分为两组，一组接受单一高剂量两性毒素B脂质体(10mg/kg) ，联合14天氟胞嘧啶(100mg/kg.d) 和氟康唑(1200mg/d) ；对照组接受两性毒素B脱氧胆酸盐(1mg/kg.d)联合氟胞嘧啶 (100mg/kg.d），序贯7天氟康唑（1200mg/d) 。主要终点是10周全因死亡率，试验以10%优势显出非劣效性。研究结果：两性霉素B脂质体组10周全因死亡率为24.8%，对照组为28.7%，死亡率的绝对差异为-3.9%；两性霉素B脂质体组的脑脊液真菌清除率与对照组无明显差异；两性霉素B脂质体组3级或4级不良事件发生率小于对照组（50.0%VS62.3%）。
八、分枝杆菌感染2019年全球约有46.5万名患者患有耐利福平结核病。2018年开始重新接受治疗的耐利福平结核病患者中，共有59%的患者取得了成功，而在过去的5年中这一发病率没有太大改善。利福平耐药性结核病的指南建议治疗时间为9-20个月。经济成本、不良反应和依从性是突出的挑战。需要更有效、更短的治疗和更可接受的副作用。





这篇文章是一项开放标签的2-3期、多中心、随机对照、非劣效应试验。纳入了白俄罗斯、南非和乌兹别克斯坦15岁或以上且患有耐利福平耐药肺结核的患者。第一阶段的主要目的是根据随机分组后8周，确定含有贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺（BPaL）的方案的安全性和有效性。第二阶段的主要目的是评估含BPaL和莫西沙星(BPaLM) 的24周方案，与指南推荐的9-20个月的标准方案在治疗耐利福平结核方面的安全性和有效性。主要结果随机分组后72周的不良事件(包括死亡、治疗失败、治疗中断、随访失败或结核病复发)，试验以12%的优势显示出非劣效性。研究结果：BPaLM组有11%的患者出现不良事件，而标准治疗组有48%的患者出现不良事件，风险差异-37%。BPaLM组的3级或以上副作用或严重副作用的发生率低于标准治疗组（19% VS 59%）。
九、小结王萌冉教授从HIV、人类疱疹病毒、猴痘、新冠病毒、细菌感染、抗菌药物耐药性与治疗、真菌感染、分枝杆菌感染八大专题中选取了10篇高质量RCT文章或其他类型文章进行讲解，为我们详细介绍了2022年感染性疾病研究的风向标。

• HIV：抗HIV广谱中和抗体联合输注可有效抑制HIV病毒复制。
• 人类疱疹病毒：EBV感染与多发性硬化具有相关性。
• 猴痘：猴痘主要通过性传播，中位潜伏期7天，皮疹多累及黏膜及生殖器。
• 新冠病毒：奈玛特韦-利托那韦治疗可减少28天的全因住院人数/死亡率。CPAP可降低新冠肺炎患者的急性低氧性呼吸衰竭死亡率。
• 细菌感染：SER-109可有效降低复发性艰难梭菌的发生率，且不良反应并未增加。
• 抗菌药物耐药性与治疗：AMR仍是全球公共健康的重要威胁，且负担巨大。头孢地尔对于产金属酶的耐碳青霉烯病原体具有良好作用。
• 真菌感染：单次高剂量两性霉素B脂质体用于隐球菌性脑膜炎的短期诱导治疗。
• 分枝杆菌感染：BPaLM的24周方案在治疗耐利福平结核方面具有较高的安全性和有效性。
  

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高山雪莲W

谢谢黄老师分享！
该文章让我们了解了2022年感染性疾病研究的风向标：
HIV：抗HIV广谱中和抗体联合输注可有效抑制HIV病毒复制。
人类疱疹病毒：EBV感染与多发性硬化具有相关性。
猴痘：猴痘主要通过性传播，中位潜伏期7天，皮疹多累及黏膜及生殖器。
新冠病毒：奈玛特韦-利托那韦治疗可减少28天的全因住院人数/死亡率。CPAP可降低新冠肺炎患者的急性低氧性呼吸衰竭死亡率。
细菌感染：SER-109可有效降低复发性艰难梭菌的发生率，且不良反应并未增加。
抗菌药物耐药性与治疗：AMR仍是全球公共健康的重要威胁，且负担巨大。头孢地尔对于产金属酶的耐碳青霉烯病原体具有良好作用。
真菌感染：单次高剂量两性霉素B脂质体用于隐球菌性脑膜炎的短期诱导治疗。
分枝杆菌感染：BPaLM的24周方案在治疗耐利福平结核方面具有较高的安全性和有效性。

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谢谢老师分享，学习了