【感染科普笔记2022-12-16】张菁丨从PK/PD看抗厌氧菌药物的临床合理应用

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张菁丨从PK/PD看抗厌氧菌药物的临床合理应用https://mp.weixin.qq.com/s/PhOXt_39lNQq-XHc19ZhyQ

讲者丨张菁（复旦大学附属华山医院抗生素所）

整理丨王 超（江西省中西医结合医院）

审核丨王世浩（山东中医药大学第二附属医院）来源丨2021年SIFIC全国感控与耐药感染大会

厌氧菌作为条件致病菌能够引起感染性疾病，且临床上对于厌氧菌可选用的药物种类不多，给药方案也不简便，为临床带来了困扰。本次年会，由来自复旦大学附属华山医院抗生素研究所的张菁教授，讲述了她所在研究团队如何运用PK/PD的理论创新和实践用于新药的研发，并详细讲解了如何从PK/PD看抗厌氧菌药物的临床合理应用，为我们今后临床诊疗工作中提供了宝贵的用药方案和治疗思路。

抗菌药物药动/药效模型（PK/PD）特点一、如何将抗厌氧菌的药物在体内找出优势的剂量？首先，要看药物杀灭病原微生物是浓度依赖还是时间依赖。

• 浓度依赖性抗菌药物：是指药物的疗效与剂量有关，即药物的抗菌活性随着药物浓度的增大而增大。
• 时间依赖性抗菌药物：是指药物的疗效与浓度大于MIC（最低抑菌浓度）的时间有关，这类药物当其浓度达到一定程度以后，再增加剂量，其抗菌疗效不再增加。
  

以甲硝唑为代表的老药都是属于浓度依赖性的抗菌药物
其次要了解杀灭这些菌需要多少个浓度。这些浓度就要看靶值在哪里，要多少浓度杀灭细菌，达到这样的浓度才能取得疗效，所以要找靶值，因为有了靶值才能确定用药量是多少克，以上是基本的条件。
应用蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟法，评价和优选给药方案。不同人群的PK是不一样的，健康人的PK与妊娠期、哺乳期人群的PK药时曲线是不一样的。不同的PK要结合MIC分布，与靶值对应起来，所以采用蒙特卡罗方法去不断的数据扩大后做比对，最后看达到不同的MIC。
模拟方法如图：
二、PK/PD指导用药是抗菌药物合理使用的重要部分近年来所有的共识都非常强调了PK/PD在临床用药中的作用，这些作用不仅仅是用于新药研发，更多的是用于临床上针对不同患者人群所需要的给药方案，尤其是在精准时代，个体化的治疗更为重要。
所以在整体的研发、临床应用当中，我们就用PK/PD理论去做经验用药方案的推荐、病人治疗方案的推荐，使药物的使用得更精准。

硝基咪唑类药物PK/PD及给药方案优化一、硝基咪唑类药物发展历史左奥硝唑：克服奥硝唑的中枢不良反应，保证临床安全性。吗啉硝唑是中国自主研发的，目前批准仅用于成人。磷酸左奥硝唑脂二钠：在左奥硝唑一天2次的基础上用PK/PD的理论，变成一天一次的用法，提高患者的依从性。
二、硝基咪唑类药物药物动力学（PK）特点

• 除了吗啉硝唑半衰期是6个小时，其他的半衰期都是＞10小时。
• 组织分布广，能够分布到盆腔、阴道，甚至可以穿透到脑。
• 硝基咪唑类药物大多经肝脏代谢，并有肝脏细胞色素P450酶的参与，在体内经氧化还原形成不同的代谢产物，最终排出体外。
• 左奥硝唑主要经肝脏代谢，且生物转化形式是以Ⅱ相代谢途径的葡萄糖醛酸化为主，经肾脏排泄为左奥硝唑和代谢产物的主要清除途径。
  

三、磷酸左奥硝唑脂二钠PK特性：磷酸左奥硝唑酯二钠一克一天的给药，在保证药物足够量的暴露同时，体内的蓄积可以减少。
四、左奥硝唑及代谢产物等对375株临床分离的厌氧菌体外药效学研究显示：左奥硝唑及代谢产物（M1、M4）抗厌氧菌活性良好，与甲硝唑及右奥硝唑相仿或略强，尤其是对脆弱拟杆菌的抗菌活性较同类药物强，对革兰阴性厌氧菌、革兰氏阳性菌（艰难梭菌、消化链球菌等）有较强的抗菌活性。
五、以甲硝唑为对照，左奥硝唑的不同MIC研究显示

• 随着MIC的增加，左奥硝唑较甲硝唑的杀菌速率更高。
  
• 模拟人体的研究获得了左奥硝唑对脆弱拟杆菌体外PK/PD靶值。基于得出的靶值给药方案500mg/q12h、750mg/q24h、1000mg/q24h对各类拟杆菌杀菌效果均较好，完全可以做到一天一次的用量。基于此磷酸左奥硝唑酯二钠给药方案为每日1~1.5g，静脉滴注，单次静脉滴注可以使用1g给药方案，PTA达到90%对应的可覆盖脆弱拟杆菌等MIC值0.5~1mg/L。
  

总结

• 硝基咪唑类药物对大多数厌氧菌具杀菌作用，抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭状菌属、消化球菌和消化链球菌、韦荣氏球菌属等，对正常菌群影响小。
• 新一代硝基咪唑类抗菌药物 （如磷酸左奥硝唑酯二钠）：具有良好药动力学特点，组织体液中可达有效浓度，透过血脑屏障，消除半衰期可达10h。
• 中枢神经系统毒性低。
• 浓度依赖性特点，一日一次。
• 适用于名种厌氧菌感染，尤其是腹腔、妇产科、CNS系统、心内膜炎及外科预防用药，混合需氧菌感染时需联合应用其他抗菌药。图文：王小虾
  

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yage

感谢分享抗厌氧菌药物应用的知识，学习了。                                

廖建华

我的抗菌药物的知识太匮乏了，感谢老师的分享。

陈雷123

学习了，谢谢老师分享。

lj149114

感谢老师分享、学习了、、、、、、、、、、、、、、

jcyyhlb

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