作者：宁永忠/温海楠责编：蓝雪0816
专栏针对的是临床医学和公共卫生学，本期题目主要是针对临床医学范畴。不过，如果想把这个题目理解透彻，还得从基础微生物学说起。
首先，确定一个微生物是感染性疾病的病原体的原则是什么？这是基础微生物学的范畴。答案——郭霍法则（Koch's postulates） 。医务人员对此用“尽人皆知”来形容，可能并不为过。德国学者郭霍（Robert Koch，1843-1910）根据对炭疽杆菌的研究，提出了著名的郭霍法则。内容包括：①特殊病原在同一疾病中发现，在健康人中不存在；②该特殊病原能被分离培养，并得到纯分离；③该纯培养物接种至易感动物，能产生同样疾病；④自人工感染的实验动物体内能重新分离得到该病原。时至今日，郭霍法则已经发展为分子郭霍法则，依然对新病原的确立具有决定性意义——新病原都要经过郭霍法则和/或分子郭霍法则的检验。比如2003年面对SARS时，郭霍法则一下子进入到一般中国人的公共视野（我理解这可能也是迄今为止唯一的一次进入中国公共视野）。SARS-CoV的病原地位，也经过了郭霍法则的检验[1-2]。本文之所以重提郭霍法则，除了它自身的重要性外，一方面如本文题目，临床和基础互相交叉，这是客观需要；另一方面是有的临床领域偶然有观点，把临床诊断和基础病原学地位的确定互相混淆，用郭霍法则进行临床诊断。固然，如此操作满足了郭霍法则可以用于做临床诊断，但实际的临床工作中，临床范畴某患者的病原学诊断一般不用郭霍法则。时间不允许，也不可能做实验，而动物和人之间、试验个体和患者之间更不可能完全推导。按：这种混淆似乎因为仅仅知道郭霍法则本身（教材信息），而不知道比如Bradford Hill标准、多微生物感染、植物和动物病原判断等信息所致。
其次，从临床思维的时序角度，临床诊断是一个推理——验证的思维过程。患者基于主诉、临床表现（症状、感受）就医。医生据之（主诉、症状、体征、初步检查；病史、个体特征、如果已经有治疗也包括治疗反应等）作出最初判断（拟诊）。这个判断可能是包括感染性疾病在内的多种疾病，梯次展开的是疾病鉴别诊断的过程——是为推理。医生针对患者采集证据，进一步证实或证否这个推理（针对急性表现的对症处理、紧急性抢救，另论）。对感染性疾病而言，这个证据，可以是特异性的非微生物学证据（少，而且特异性不太强，常常需要微生物学证据佐证），但主要是具有诊断意义的微生物学证据，尤其是确诊性的微生物学证据——是为验证，当然这个验证可能需要反复多个循环。得到了确诊性的微生物学证据（明确到种的层面），同时排除了其他诊断，这个感染性疾病的诊断得以确立，而这个诊断过程就基本结束了。抽象一点概括，诊断就是不断寻找、分析、确立特异性证据——主要是确诊性的微生物学证据的过程。所以，感染性疾病的临床诊断均是以鉴别诊断始，以病原学诊断终。
从微生物学思维角度，微生物学诊断是标本——结果的检查过程。初诊、医嘱、标本是前提。检查手段包括肉眼观察、显微镜观察、培养鉴定、免疫学、分子生物学等。除了阴性结果，阳性的情况分为两个层面：初步证据和确诊性证据。这是从猜测病原（对应拟诊）、初步的病原信息（对应极似诊断层面）到确定性病原信息（对应确诊层面）的逐步精准的过程。
而从形式上，倒是相对简单。临床上每一种感染性疾病都有诊断标准、行标、指南、专家共识等多种表达形式的诊断标准，都无一例外地穷尽一切方法去获得一条一条证据来满足诊断标准，就逐渐完成了拟诊、极似诊断、确定诊断这个分级诊断过程。所有临床疾病都可以理解为这样——当然不要机械地、盲目地、被动地去理解、去达标。一般情况下，基于当前对疾病的理解，标准的设定都经过了确认和检验验证。于是，，此时此刻符合标准就有相对准确性，确立诊断就有相对可信性（相对于这个时代）。
通过以上讨论得到以下几点提示：
- 一般而言，没有确诊性微生物学证据，感染性疾病不能确诊。感染性疾病的确定诊断，某种意义上就是微生物学最终诊断。
- 不采集标本，无法进行微生物学检查。采集标本是临床思维导向确诊的必须。
- 实验室能力建设对标本的微生物学检查至关重要。珍贵标本得不出明确的微生物学结论，是实验室最大的遗憾。
- 微生物学结果不都是确诊性证据。不能到种属、特异性低，这些都不能确诊。
- 无论是实验室，还是临床，都要考虑微生物学报告的可信性。这是实用的需要，也有辩证的意味。
- 基于一定方法的证据符合诊断标准，则诊断确立。标准里没有的证据，采信要特别谨慎，要能经受住同行评议和时代检验。
- 这个过程是逐渐推进、不断反馈调整、结果导向（唯一、比较明确、相对精细）的过程。大多数不是一蹴而就。
- 对医生而言，低端难度是送不送标本；中端难度是临床思维；高端难度是猜病原准确，经验治疗都到位、有效、规范。对实验室而言，低端难度是检查过程的可行性、准确性、及时性；中端难度是结果解释、临床会诊；高端难度是探索未知，对新发和极端罕见的情况能够给出证据和结论。
- 临床诊断具有时代性、主观性和现实性，所以是相对的。时代性指当时的理念阶段、技术条件等。过了一段时间，理念发展、技术进步，会发现之前的某些诊断是错的或不恰当的。主观性指人类认识、判断有盲区，而医生和患者的取舍也有随机性。现实性指某具体环境里，技术是否可及，患者的经济条件是否可以支撑等。
对个体而言，总会有无法诊断的情况，这是医学和现实的局限性所致。好在，这种局限性越来越小。对整体而言，新病原所致的感染性疾病越来越少。理论上，除新发和极端罕见的情况外，我们对几乎所有的感染性疾病都能确诊（基于广谱PCR技术、广泛探针/多引物芯片技术、mNGS技术等）。我们处在大历史的转折点——一个新时代已经到来。
说明：PPID、PPPID、PPTID、哈里森感染病学……很多书里没有直接讨论确立诊断的基本原则。这一点让笔者惊讶。笔者试图给出原则性答复，但可能不尽人意。笔者的书籍有三层诊断（拟诊断、极似诊断、确定诊断）（《懂病、懂微生物、懂药：感染性疾病的理念》，第二版，化学工业出版社，2022年3月）的整体讨论，各位多批评！求反馈！
参考文献：[1] 姚静娟,戚中田. SARS病原体的确认完全符合郭霍法则[J]. 国外医学（流行病学.传染病学分册）,2003,30(4):245. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4149.2003.04.021.[2] Osterhaus AD, Fouchier RA, Kuiken T. The aetiology of SARS: Koch's postulates fulfilled. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004 Jul 29;359(1447):1081-2. doi: 10.1098/rstb.2004.1489. PMID: 15306393; PMCID: PMC1693394.
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[3]探秘病原微生物专栏丨关于微生物学分类和范畴的说明.[4]探秘病原微生物专栏丨金黄色葡萄球菌.[5]探秘病原微生物专栏丨病原微生物的毒力和致病性.图文：王小虾
发表于 2022-8-1 08:11
