肺和脑，炎或癌？——除了开颅，抗菌抉择同样艰难

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肺和脑，炎或癌？——除了开颅，抗菌抉择同样艰难
原创 张尧、金文婷等 SIFIC感染视界 2018-05-07 20:10

作者：张尧 金文婷 马玉燕

审阅：胡必杰 潘 珏



一、病史简介

男性，44岁，安徽人，2017-12-29入中山医院感染病科

主诉：头晕伴视物模糊、发现肺部多发结节1月余

现病史：

1月余前无明显诱因下偶出现头晕伴视物模糊、记忆力下降，无视物旋转、黑曚、晕厥，否认发热、咳嗽咳痰、胸闷气急、恶心呕吐、消瘦等。2017-11-27当地医院查头颅MRI示：右枕部镰旁、右侧顶枕部局部脑沟内见不规则异常信号影，增强后病灶不均匀强化，右侧枕顶叶见大面积脑水肿，考虑窦组织细胞增生伴巨淋巴结病(RDD)；胸部CT示：两肺多发团块结节。血液科、呼吸科、胸外科多科会诊后诊断不明，建议上级医院就诊。

12-11至我科专家门诊，查血WBC 7.07×10^9/L，N 64.8%，E 0.05%，CRP 11.4mg/L，ESR 35mm/H，IgE<10 IU/mL，CEA 5.7ng/mL；T-SPOT A/B 23/1，血隐球菌荚膜抗原、血清寄生虫抗体（-）。复查胸部CT较2周前外院CT相似。

12-23拟颅内肿瘤可能，收入我院神经外科，查血WBC 5.92×10^9/L，N 59.9%，E 1.2%，CRP 10.0mg/L，ESR 35mm/H；痰涂片找抗酸杆菌（-）。入院后神经外科综合分析，考虑肿瘤可能性小，遂请感染病科会诊。我科建议气管镜检查明确肺内病灶性质。12-29行支气管镜：各气管支气管管腔通畅，气管镜灌洗液细菌、真菌涂片（-），灌洗液涂片找抗酸杆菌（-），TBLB病理示：部分区实变，散在炎症细胞浸润。为明确肺部、颅内病灶性质于当日转入我科。

追问病史，病程中偶有盗汗，精神、睡眠、胃纳可，二便无殊，体重无明显减轻。

既往史及个人史：长期从事建筑工地渣土运送工作；母亲家中有饲养鸡、猪等家畜，接触较少；发病前4月曾多次饮用当地生泉水。否认高血压、糖尿病等慢性病史。

二、入院检查（2017-12-29）

体格检查：

T 37.5℃，P 80次/分，R 19次/分，BP 126/76mmHg；

神清，精神尚可，双肺未及明显罗音；四肢活动可，肌力V级，脑膜刺激征阴性，巴氏征阴性(-)。

实验室检查：

血常规：WBC 7.2X10^9/L，N 74.3%，E 0.4%；

血气分析(不吸氧)：pH: 7.41，PaCO2: 37.0mmHg，PaO2: 85.0mmHg；

炎症标志物：CRP 13.7mg/L；ESR 54mm/H；PCT 0.03ng/mL；

免疫球蛋白：IgG 16.59g/L，IgA 2.57g/L，IgM 1.88g/L，IgE 19g/L；IgG4 3.14g/L；

肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验、EBV抗体、CMV抗体：均（-）；

痰普通细菌、真菌涂片+培养（-）；支气管镜灌洗液细菌、真菌涂片+培养（-）；

肿瘤标志物：CEA 5.2ng/ml，AFP、CA199、CA125、PSA（-）；

肝肾功能、甲状腺功能、自身抗体、RF、补体、铁蛋白、心肌标志物：均正常；Cr 107mmol/L；

细胞免疫：正常。

辅助检查：

心超：未见明显异常，未见赘生物。



三、临床分析

病史特点：患者中年男性，亚急性病程，以头晕、视物模糊、记忆力减退等神经系统症状起病，无发热、肢体乏力、恶心呕吐、咳嗽咳痰等表现。外院查头颅MRI提示颅内多发病变伴病灶周围脑水肿，胸部CT提示两肺多发团块结节影；查ESR、CRP等炎症标志物轻度升高，我院T-SPOT对抗原A有反应升高（抗原A/B=23/1），血隐球菌荚膜抗原和寄生虫抗体均阴性。CEA轻度升高。长期从事建筑工地渣土运送工作，发病前有饮用生泉水史。颅内和肺部病灶的诊断分析如下：

1、颅内和肺部病灶，首先按“一元论”考虑同种疾病：

感染性疾病：主要考虑毒力低且常呈现慢性过程的病原体引起的感染。

结核病：最常见感染部位为肺，颅内结核多继发于肺结核或其他结核病灶，可分为脑膜结核、脑实质结核、混合性颅内结核。脑实质结核可表现为脑实质的结核瘤、结核性脑脓肿、伴发脑膜炎等，有单发或多发病灶，可合并脑室扩张。该患者T-SPOT阳性，肺内病灶影像学表现可符合结核，但患者毒性症状不明显，也无呼吸道症状，而且颅内有一病灶较大，此类结核病变少见。

寄生虫病：肺和脑可以同时感染的寄生虫病，最常见为囊虫病、包虫病、吸虫病、弓形虫病等，影像学可表现为颅内多发病变，可有颅高压症状、精神症状。该患者发病前有饮用生泉水史，需考虑寄生虫感染可能；但血寄生虫抗体（-），血嗜酸性粒细胞、IgE不高，不支持寄生虫病的诊断。

真菌感染：（1）隐球菌病：最常见病变部位为肺，中枢感染多见于免疫抑制人群，该患者血隐球菌荚膜抗原阴性，肺部影像学表现也非典型隐球菌感染特点。灌洗液、脑脊液隐球菌荚膜抗原、肺或脑组织病理、真菌培养、基因检测有助于本病诊断和鉴别诊断。（2）曲霉病：该患者肺部影像学表现，不是典型的曲霉菌感染表现，且肺曲霉菌病同时合并脑曲霉菌病甚为罕见。脑曲霉病可表现为多发结节、脓肿，通常为免疫功能受损宿主或鼻窦部感染蔓延至颅内。确诊有赖于血、灌洗液GM试验、血曲霉抗体、肺或脑组织病理、真菌培养、基因检测等。（3）脑毛霉病罕见，多数合并鼻-眶毛霉病，且通常进展快，鼻窦外蔓延的标志是腭组织坏死形成腭焦痂、鼻甲破坏、鼻周肿胀、受累鼻窦部位的面部皮肤红斑和发绀等，患者无类似症状。

诺卡菌感染：诺卡菌病可累及多部位，包括肺、脑、皮肤等，多见于免疫抑制人群，肺诺卡菌病影像学缺乏特异性，无结构性肺病者多表现为结节、团块、实变、或伴空洞形成，未及时治疗可播散至中枢。脑诺卡菌病典型影像学表现为脑脓肿样病灶，可有环形强化，也可表现为多发病灶。确诊有赖于痰液、肺泡灌洗液、肺活检、脑脊液或脑组织活检标本的培养、基因检测和组织病理等检查。

非感染性疾病：肿瘤性病变如淋巴瘤或实体肿瘤多发转移等，患者血CEA轻度升高，不除外肿瘤性病变累及中枢可能；患者血IgG、IgG4升高，不能排除IgG4相关性疾病、结缔组织系统疾病等。可进行腰穿、骨髓穿刺、肺活检、PET/CT等检查。



2、“二元论”疾病诊断：

患者颅内病灶和肺部病灶，不排除两种病原体感染或某部位肿瘤合并另一部位感染等可能，如抗感染疗效不佳，患者条件允许，可再次行支气管镜+TBLB检查、或经皮肺穿刺活检、脑组织活检等，以明确诊断。



四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2017-12-29：由于颅内病灶明显，入院后即开始抗结核治疗：异烟肼0.3g qd+利福平0.45g qd+吡嗪酰胺1.0g qd+左氧氟沙星0.6g qd。

2017-12-31：痰液NGS检测检出TB核酸序列（2017-12-29送检）

2018-01-02： PET-CT：两肺及右脑肉芽肿性病变可能（最大SUV值为19.0），双侧颈部、纵隔、双肺门炎性淋巴结及会厌右前部炎症可能。

2018-01-02：考虑患者存在脑水肿，加用甘露醇降颅压治疗（sCr逐渐上升至125umol/L，考虑甘露醇相关，01-10调整为甘油果糖，后sCr降至正常)，调整为抗结核治疗为“异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+莫西沙星”；

2018-01-03：曲霉三联检结果回报：GM试验 1.03ug/L（阳性），烟曲霉IgM ≧500AU/ml（阳性），烟曲霉IgG 93.65AU/ml（偏高，未达到阳性标准）；

2018-01-03：腰椎穿刺术脑脊液检查：

脑脊液压力：210mmH2O

常规：WBC 0/mm3，RBC 0/mm3

生化：蛋白 0.38g/L，葡萄糖 4.1mmol/L，氯 125.9mmol/L，LDH 15U/L

ADA：1.0U/L

隐球菌荚膜抗原检测（-）

涂片找隐球菌、找细菌、找抗酸杆菌：均（-）

2018-01-03：神经内科及外院放射科专家会诊：颅内真菌感染可能；

2018-01-03：加用泊沙康唑抗真菌治疗：首剂0.6g，后0.4g q12h；同时联系病理科加做IgG、IgG4染色、并请病理科专家会诊，以进一步明确诊断。

2018-01-08 气管镜肺活检（2017-12-27采集）病理补充报告：提示为慢性炎，未见恶性肿瘤证据，PAS、抗酸、六胺银（-）；病理专家会诊：慢性炎症性病变伴肺泡巨噬细胞和组织细胞增生，特染提示铁染色（+），未见到真菌菌丝及孢子、未见到肉芽肿结节及凝固性坏死；IgG（各别+）、IgG4（-），IgG4相关疾病证据不足。

01-11：咳痰(12-27神经外科住院期间送检)分枝杆菌培养：阳性，结核分枝杆菌复合群特异性抗原MPB64：阳性。考虑患者肺结核诊断明确，颅内病灶性质不明；转至负压隔离病房继续抗结核及抗真菌治疗。

01-16：复查头颅增强MRI，示颅内病灶较2017-11-27片稍缩小；复查胸部CT平扫，示肺内病灶较2017-12-13相仿；随访炎症标志物逐渐下降。

01-18：病情较稳定，予出院，口服治疗，门诊随访。因颅内真菌感染证据不足，充分权衡利弊后，予停用泊沙康唑。继续异烟肼0.3 qd+利福平0.6 qd+吡嗪酰胺1.0 qd+莫西沙星0.4 qd四联抗结核治疗。

出院后随访：

01-22：痰分枝杆菌培养：结核杆菌阳性(2017-12-30送检)；

03-07：痰（12-26送检）、灌洗液（12-29送检）、脑脊液分枝杆菌（01-03）培养：均（-）。

头晕、视物模糊逐渐好转，复查炎症标志物转为正常，02-06、03-07、04-10复查头颅增强MRI和胸部CT平扫病灶明显缩小。

头颅MRI

胸部CT

炎症标志物变化情况

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

肺和颅内结核病

诊断依据：

患者中年男性，亚急性病程，以头晕、视物模糊、记忆力减退等神经系统症状起病，头颅MRI提示颅内多发病灶伴灶周水肿，增强后病灶明显强化；虽然无咳嗽、痰血等呼吸道症状，但胸部CT示两肺多发团块结节影，双上肺为著；T-SPOT阳性。尤其是痰结核培养2次阳性，支气管镜肺活检病理虽未见明确肉芽肿病变或干酪样坏死，但也未显示肿瘤性病变证据，而且抗结核治疗后肺部病灶缩小，故肺结核诊断明确。同时，抗结核治疗后，随着肺部病灶吸收，颅内病灶亦逐渐吸收，按照“一元论”解释，颅内病灶，可以判断为中枢神经系统结核。




六、经验与体会

结核是一种慢性感染性肉芽肿性疾病，目前仍是威胁人类健康的主要公共卫生问题之一，在中低收入国家，结核位居死亡原因的前八位。结核病可累及全身各个部位，临床表现不典型，是导致结核不能早期发现、早期诊断、早期治疗，继而增加患者死亡的重要原因。本例患者全身症状轻微，仅偶有头晕、视物模糊、盗汗，无发热、乏力、纳差等，影像学检查后才发现头颅、肺部多发病灶。颅内结核是结核病最严重的类型，可引起30%以上的死亡率和25%以上的致残率。国外有研究表明，肺外结核比例可高达49.4%，其中结核性脑膜炎占肺外结核5.4%。我国颅内结核的确切发病率，缺少系统的流行病学资料。

由于肺外结核常隐匿起病，缺乏特异性的临床表现，临床检测方法有限，故诊断困难。其中，早期、准确的中枢神经系统结核的诊断，尤为困难。根据解剖部位可分为结核性脑膜炎、脑膜结核瘤和神经系统的其他结核（结核性脑脓肿、结核性脑肉芽肿）三类。影像学表现多样，可表现为脑膜（基底池、室管膜、软脑膜）的增厚，强化的结节状及环状病灶、多伴有周围水肿，脑实质的炎性水肿等，具有多部位发病、多种表现同时存在的特点，且MRI检查优于CT检查。对于颅内结核处理，除了强调结核菌培养、组织病理学检查、核酸检测等确诊依据外，应根据临床具体情况如临床表现、脑脊液检查、影像学表现等综合判断，尽早开始有效的经验性治疗。本例患者，始终未能获得颅内感染的病原体证据，而是在治疗后病灶吸收才得以诊断，也反映颅内结核诊断的艰难性。

临床医生对中枢神经系统结核的认识，更多源是结核性脑膜炎，其典型脑脊液特点为渗出液、以淋巴细胞升高为主、ADA升高、糖和氯化物减低等，但对脑实质结核认识较少，容易出现漏诊、误诊。该例腰穿脑脊液压力升高，但常规、生化、ADA等均无结核提示。由于脑组织活检创伤大，临床接受度低，病原学诊断非常困难。该患者有头颅、肺内多发病灶，是一元论，还是两元论？是感染性非感染性？如何制定治疗方案？临床决策困难。本例患者，起初考虑影像科和神经内科等多科意见，同时予以抗结核及抗真菌治疗，后痰培养结核分枝杆菌阳性，肺内病灶诊断明确，从一元论考虑，最终决定停用抗真菌药物，仅予抗结核治疗，并取得良好临床效果。在临床怀疑结核但无法取得病原学依据的病例，何时启动诊断性抗结核治疗，是一个很有挑战性的临床决策。

据WHO结核病最新报告，2015年全球新发耐多药结核病48万例；我国新发的结核病患者中，对任何一种抗结核药物耐药率为20.1%。故在制定抗结核治疗方案时要考虑耐药结核菌感染可能。本例患者抗结核治疗，联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星，获得良好效果。我们建议耐药结核菌或耐药基因的检测应常规化，以进一步改善耐药结核和重症结核患者的预后。


参考文献

1.Sunnetcioglu, et al. Comparative analysis of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis of 411 cases. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 2015,14:34.

2.Sotgiu G, et al. Determinants of site of tuberculosis disease: An analysis of European surveillance data from 2003 to 2014. PLoS ONE, 2017, 12(11): e0186499.

3.Luca Norbis, et al. Challenges and perspectives in the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Expert Rev Anti Infect Ther, 2014, 12(5), 633.

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