作者：大连医科大学附属一院重症医学科（116021）万献尧 李笑男
甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）是ICU内最常见的多重耐药菌之一，其所致的血流感染发病率及病死率极高、治疗难度极大。研究表明，MRSA血流感染病死率高居ICU常见革兰阳性多重耐药菌归因病死率之首及所有耐药性细菌病死率的第2位，且其耗费的医疗卫生资源逐年增加 [1]。因此，充分认识MRSA血流感染及其治疗原则至关重要。
一、MRSA血流感染的发病机制
MRSA是ICU内常见的定植菌之一，重症患者机体免疫防御功能减弱，且常需接受各种有创操作并留置多种导管，上述因素均可造成屏障功能破坏，因此MRSA极易易位入血并随血液循环而播散至全身。
MRSA突破皮肤黏膜屏障入血是其发生血流感染最主要的机制之一，且MRSA可通过多种机制逃避机体固有免疫应答反应而在入侵部位局部扩散，并通过分泌外毒素溶解、破坏毛细血管内皮、肺泡膜等屏障进入血流造成全身播散。导管亦是MRSA血流感染重要的感染途径，穿刺时或置管后皮肤表面的MRSA可沿导管外壁侵入血管及皮下组织，亦可经血管导管与外界的接头处沿导管内壁进入血流。
入血的MRSA随血流循环而播散至全身，通过多种机制发生播散、迁徙，再次突破毛细血管内皮至组织器官，形成迁徙性感染灶。其过程由多种受体及细胞因子参与，如MRSA表面的纤连蛋白结合蛋白A/B、血管内皮细胞表面的整合素α5 及整合素β1 、血管性血友病因子结合蛋白及丛生因子A、内皮细胞解整合素等 [2]。此外，MRSA可隐匿在中性粒细胞胞内逃避免疫应答，随中性粒细胞渗出血管至组织而形成迁徙性感染灶 [3]。
二、重视MRSA血流感染的来源及迁徙性感染灶
MRSA血流感染按照发病场所可分为社区获得性、健康护理院相关性及医院获得性血流感染；依据病原体来源是否与其他部位感染的病原体相关可分为原发性血流感染和继发性血流感染 [4]，按照血流感染复杂程度分为非复杂和复杂性血流感染 [5-6]。不同类型的MRSA血流感染病情严重程度、临床特征、抗菌药物疗程和预后均有所不同，但均应首先关注血流感染的来源及其所形成的迁徙性感染灶。
1. 尽快明确感染原发病灶研究表明，MRSA血流感染如不能尽快明确感染原发病灶，其病死率可高达39%~67% [7]，因此尽快查找MRSA血流感染的来源具有重要的临床意义。首先，明确MRSA血流感染的来源有利于尽早清除原发病灶，如皮肤软组织或深部脏器出现脓肿应尽早引流、导管相关性血流感染应尽早移除或更换导管，不仅可以减少广谱抗菌药物的应用，还能够减轻脓毒症及感染性休克的严重程度、显著降低病死率 [8]。其次，不同来源所致的MRSA血流感染危险程度及病死率不同，下呼吸道、腹腔、中枢神经系统病灶、难以拔除的血管内导管为高危感染灶（病死率＞20%），骨关节、软组织等部位为中危感染灶（病死率10%~20%），尿路、耳鼻喉等部位为低危感染灶（病死率＜10%） [9]。此外，抗菌药物在不同组织的穿透力不同，明确MRSA血流感染的来源有利于更加合理地选择抗菌药物。
2. 应高度重视迁徙性感染灶MRSA分泌的Hla毒素可与内皮细胞解整合素金属蛋白酶10受体结合，特异性破坏血管内皮的生理屏障功能 [2]，因此与其他葡萄球菌相比，MRSA所致的血流感染更容易出现迁徙性感染灶。研究显示，ICU内约60%的MRSA血流感染患者可出现迁徙性感染灶，包括皮肤及深部软组织脓肿、肺炎、化脓性脑膜炎、骨髓炎及感染性心内膜炎等 [4]。MRSA血流感染来源和去路可以相互转化 [10]，大大增加了迁徙性感染灶诊断及治疗的难度，需引起高度重视。明确是否存在迁徙性感染灶及其感染灶部位对MRSA血流感染的治疗具有重要意义。一方面，隐匿存在的脓肿、化脓性关节炎及感染性心内膜炎等迁徙性感染灶需要及时发现并尽早引流或外科手术干预 [11]；另一方面，MRSA血流感染一旦出现迁徙性感染灶即为复杂性血流感染，需延长抗菌药物疗程，且治疗难度明显增加。
三、MRSA血流感染的抗感染治疗
1. 及时处理原发感染灶和迁徙性感染灶是MRSA血流感染治疗成功的前提与基础对于合并皮肤软组织脓肿、肺脓肿、肝脓肿、化脓性关节炎、感染性心内膜炎等MRSA血流感染的患者，在应用抗菌药物的同时应尽早、充分引流或外科手术。合并导管相关性MRSA血流感染者，应每日评估可否拔除导管，对于经评估短期内无法拔除的导管应尽早更换。如长期留置中心静脉导管的患者出现突发寒战高热或发现感染性血栓及感染性心内膜炎，应立即拔除中心静脉导管。
2. 治疗MRSA血流感染的主要抗感染药物目前国内治疗MRSA的主要抗感染药物包括糖肽类、环脂肽类及噁唑烷酮类，其代表性药物分别为万古霉素、达托霉素及利奈唑胺或康替唑胺。万古霉素是目前临床上治疗MRSA血流感染最经典、应用范围最广的药物，疗效肯定，但近年来随着万古霉素对MRSA的最低抑菌浓度（MIC）的漂移以及万古霉素耐药MRSA（即VRSA）的出现，万古霉素治疗MRSA血流感染的失败率高达31%~52% [12-13]，且长期应用易造成肾功能损害，需从治疗时间、治疗剂量、监测万古霉素血药浓度并关注MRSA的MIC等多方面优化万古霉素的使用方案。达托霉素不仅对繁殖期MRSA具有较好的杀菌效果，且可穿透生物被膜，对静止期MRSA亦有较强的杀菌作用，当前指南亦推荐达托霉素是治疗MRSA血流感染的一线药物 [14]。但达托霉素可被肺表面活性物质灭活，且较难通过血脑屏障，因此不宜单独用于肺部感染所致的MRSA血流感染及MRSA血流感染所致的颅内感染。利奈唑胺组织穿透性好，在皮肤软组织、肺泡上皮细胞衬液及骨组织中浓度较高，且肾毒性较小，适宜应用于MRSA血流感染造成的迁徙性皮肤软组织感染、肺部感染及骨关节感染，尤其是合并肾功能不全的患者 [15]，亦可用于万古霉素治疗失败的补救性治疗 [16]；但其在血液中药物浓度较低，因此不宜单独用于单纯MRSA血流感染，且需要注意其骨髓抑制、周围神经病变和视神经病变、乳酸酸中毒、横纹肌溶解等不良反应 [17-22]，以及与重症患者常用药物如血管活性药物、镇静剂、胰岛素、质子泵抑制剂等的药物相互作用 [23,24]，以免造成不良后果。康替唑胺为全合成的新型噁唑烷酮类抗菌药物，于2021年6月在国内获批上市并在同年12月进入国家医保目录，考虑存在皮肤软组织感染时，在获得药敏结果之前经验性治疗者可以报销 [25,26]。康替唑胺组织穿透性好、组织中药物浓度分布高，抗菌活性强，抗菌谱亦与利奈唑胺类似，具有独特的黄素单加氧酶（FMO5）代谢途径，更小的药物相互作用风险，其骨髓抑制、神经毒性、乳酸酸中毒、横纹肌溶解等不良反应较利奈唑胺明显减少或尚未观察到 [27-34]，因此在尚未明确血流感染原发病灶的情况下，为临床提供了全新的抗阳性菌感染经验性治疗选择。
目前尚无高质量临床研究评估MRSA血流感染的抗菌药物应用疗程，临床实践中多根据感染部位、感染类型、病情严重程度及对治疗反应等多方面进行综合评估。部分指南推荐，对于血培养阴性后的抗感染治疗，非复杂MRSA血流感染仍需至少2周，复杂MRSA血流感染仍需4~6周 [35]。脓毒症征象持续存在、血培养持续阳性被认为是MRSA血流感染治疗失败的表现，需要重新评估感染部位、病原体，针对病原体、抗菌药物及机体免疫功能进行再评估，寻找可能的失败原因，并予优化治疗。
综上所述，MRSA血流感染是临床医师关注的热点话题。临床诊断MRSA血流感染应注意寻找可能的原发感染源和迁徙感染灶，及时处理原发感染灶和迁徙性感染灶是MRSA血流感染治疗成功的前提与基础。目前，万古霉素和达托霉素是治疗MRSA血流感染的一线抗生素，而利奈唑胺或康替唑胺等可作为万古霉素耐药或合并肾功能不全MRSA血流感染患者的补救性治疗。
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发表于 2022-6-6 07:53
